重度抑郁障碍的全基因组相互作用研究发现与认知功能相关的新变异

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背景

重度抑郁障碍(MDD)是一个巨大的全球健康问题，超过一半的MDD患者出现认知功能障碍，包括记忆、执行功能、注意力和反应时间减慢。

临床观察表明，认知功能障碍不仅是MDD的状态标志，而且可以作为MDD的特征标志。虽然许多新的治疗方法显示出改善MDD认知功能障碍的希望，但研究通常处于早期阶段。进一步探索认知功能障碍的潜在生物学机制可能会提高治疗的靶向性，并发现治疗MDD患者的新分子靶点。

以往24个独立队列中进行的GWAS荟萃分析发现一般认知表现与几种精神特征之间存在遗传相关性，但与MDD无关。Meijsen 等人使用来自参与苏格兰家庭健康研究的 7000 多人的数据，证实了MDD患者在多个认知领域存在显著缺陷，但未发现单核苷酸多态性(SNP)与患者认知表现相关。

这些先前的发现突出了这一研究领域的共同困难。首先，MDD和认知功能都是复杂的心理学概念，需要非常大的样本来检测有意义的遗传关联。其次，用来测量认知领域的心理测量工具差异很大，需要在大量的队列中进行研究，将认知功能分解为公认的子域。第三，临床数据表明认知表现和MDD状态以复杂的方式相互作用。因此，分析方法是必要的，允许在遗传水平上识别这种相互作用。

为了应对这些挑战，我们旨在通过一项全基因组相互作用研究，利用包括MDD病例和健康对照在内的几个大型欧洲队列，研究认知功能与MDD之间的表型和遗传关系。

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方法

整个样本包括9567名参与者（3510名MDD病例和6057名对照），包括来自四个队列的遗传和其他表型数据。

BiDirect：包括三个不同的队列。第一个队列由招募时患有MDD的个体组成，第二个队列由患有心血管疾病的个体组成，第三个队列是从人群中随机抽样的参考队列。 

FOR2107：队列FOR2107联盟调查MDD以及双相情感障碍(BD)、分裂情感障碍和精神分裂症(SCZ)。还包括有风险的参与者以及健康的对照组，总共有2500个人。

Generation Scotland 队列：此队列包含苏格兰家庭健康研究，广泛的临床信息包括病史，家族史，以及人格特征表型和心理健康。

SHIP队列：波美拉尼亚的健康研究包括两个基于人口的独立队列：SHIP和SHIP-Trend。

全基因组关联分析：SNP 和 SNP 的 MDD 交互效应联合检验被证明在检测 SNP方面比仅通过 MDD 交互测试的边际 SNP 或纯 SNP 更强大。使用荟萃分析方法将所有队列中的边际 SNP 效应、SNP 与 MDD 状态的纯交互效应 (SNP×MDD) 以及SNP和SNP与MDD状态的联合测试的GWAS 结果结合起来。

GWAS检查结果的功能分析：我们使用Qiagen的独创性路径分析软件(IPA®）对GWAS结果进行功能分析。

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结果

1、人口学调查

研究队列：共有9567名研究参与者。在所有队列中，女性的比例都较高（表1）。参与者的平均年龄在BiDirect队列中最高，在BiDirect、Generation Scotland队列和FOR2107的群体中，受教育年限相似（平均分别为14.3、13.8和13.5年）。BiDirect队列中病例与对照的比例最高。在FOR2107的终生MDD患者中，13.5%和2.3%的患者汉密尔顿抑郁量表30分在中度和重度范围内。  

2、全基因组关联分析

MDD相关认知域的GWAS研究——图1给出了SNP和SNP×MDD相互作用联合测试的P值曼哈顿图。所呈现的SNPs与认知功能域相关，也受MDD状态的调节。执行功能域与48个SNPs有显著相关。其中包括TNFRSF21基因的SNP RS188552424和DCAF6基因的SNP RS112979588，前者与少突胶质细胞成熟负调控有关，后者与神经肌肉接头的稳定性有关。TSLP（涉及免疫功能的基因)、REEP3（涉及微管结合的基因)和PDE3A（涉及脑内皮功能障碍的基因）中的2个SNPs也与执行功能相关。

在延迟记忆领域，发现SNPs RS117823280(ZNF839)和RS117688348(MYH10)显著相关。

在处理速度上，有116个SNPs具有显著性GWAS。包括与执行功能相关的DCAF6、REEP3和PDE3A的SNPs,以及ADAMTS5的RS72635025和Robo1中的RS114216628。

3、功能分析

（1）显著基因的基因表达分析

组织特异性基因表达如图2所示，许多基因在大脑中表达，特别是杏仁核(TNFRSF21，DCAF6)、前扣带回皮层(TNFRSF21)、基底节(MYH10，DCAF6)、额叶皮层(TNFRSF21，DCAF6，VMP1)、海马(REEP3)、下丘脑(TNFRSF21，REEP3)和小脑(REEP3，TNFRSF21，DCAF6，VMP1，PTAR1)。组织特异性富集试验没有发现显著性。

（2）IPA®-认知表型相关基因的功能分析

当分析所有数据集基因时，两个IPA®定义的功能相互作用网络涉及TSLP（网络1）和ADAMTS5，后者与β-雌二醇（网络2）一起作为中心功能节点（图3a和图3b）。在执行功能方面，顶端相互作用网络集中涉及数据集基因NPNT，以及雌激素受体2(ESR2)、雄激素受体(AR)、肿瘤蛋白53(TP53)和淀粉样前体蛋白(APP)。为了提高处理速度，基因VMP1与TP53、TGFB1、HNF4A和NFKB复合物的中心连接性被显示出来。

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讨论

我们在BiDirect, FOR2107，Generation Scotland 队列和SHIP队列中进行了MDD与认知功能的全基因组相互作用分析。我们观察到一组SNPs与MDD的认知功能特异性相关。换言之，在SNP和SNP×MDD联合测试中，这些SNPs变得GWAS显著，但当MDD状态不包括在分析中时，这些SNPs不显著。因此，MDD状态对这些SNPs与认知域的关联有调节作用。此研究GWAS中有意义的SNPs来自不同的基因，包括LINC00520（观察到促进胶质瘤细胞的肿瘤过程)、CPXM1（参与脂肪生成)、VMP1（被认为在内质网膜释放脂蛋白方面很重要)、REEP3（参与微管结合和可能的突触可塑性）。在少突胶质细胞成熟负调控基因(TNFRSF21)、轴突引导基因(ROBO1)和髓鞘形成基因(ARFGEF1)中发现了多个显著的SNPs。还值得注意的是，REEP3、TNFRSF21和ARFGEF1等基因都在大脑中表达（图2）。

此外，来自REEP3和DCAF6的SNPs与多个认知域特异相关。使用IPA®软件进行的功能分析突出了许多典型通路以及各种疾病和生物功能(MPO、FOXO1、PDE3A、TSLP、NLRP9、ADAMTS5、Robo1和REST）的基因映射。其中几个问题以前与认知功能的神经生物学有关。例如，髓过氧化物酶(MPO)是中性粒细胞高表达的酶，是中性粒细胞氧化应激反应的主要介导者。MPO水平升高与阿尔茨海默病的发病机制有关，MPO缺乏的小鼠表现出更好的认知能力。有趣的是，TP53的一个变体与执行功能和处理速度的顶级功能网络有关，被描述为额颞叶痴呆的疾病修饰因子。β-雌二醇和雌激素受体，其增强认知能力的潜力已在广泛的临床前和临床研究中得到证实。基因的组织特异性富集试验不显著。

这项研究的优势包括进行认知测试的数量和涵盖广泛的认知领域，涵盖多个领域（例如BIDIRECT和FOR2107队列具有丰富的表型，并在临床样本中评估MDD）。此外，对与认知功能相关的基因进行了功能分析，认为这有助于对MDD认知功能障碍的神经生物学理解。在解释结果时需要考虑几个限制：首先，总样本量相对较少。其次，尽管GWAS涵盖了与MDD相关的广泛认知领域，但并非所有的研究队列都以相同的方式对认知领域做出了贡献。第三，队列包括混合的患者，一些在严重抑郁发作期间接受测试，一些在缓解期间接受测试。因此，与严重MDD急性发作和认知功能障碍相关的SNPs可能与严重抑郁发作后与持续性认知功能障碍相关的SNPs不同。第四，临床和认知测量仅在一个时间点获得，因此呈现的结果与认知功能障碍的特征有关，而不是与认知功能随时间的变化有关。第五，在75岁以上的参与者中，一些与年龄相关的认知影响是可能的，然而，只有一小部分参与者处于这个年龄。第六，用于功能分析的数据库（如IPA®）在生物学上并不完整，中枢神经系统过程通常不如在血液等外周组织中可以研究的过程那样完整。因此，功能分析可能无法检测到与大脑功能直接相关的额外重要通路。

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结论

在重度抑郁障碍中，我们发现了一组与认知功能有特殊联系的SNPs，其中许多SNPs在大脑中表达，对结果的功能分析指出了涉及神经元发育、神经保护和维持最佳认知的中枢生理过程，从而提供了假定的治疗靶点。这种认知表型可能代表了MDD的一个亚组，具有独特的生物学特征。

原文：Thalamuthu A,Mills NT,Berger K, et al. Genome-wide interaction study with major depression identifies novel variants associated with cognitive function. Mol Psychiatry. 2022;27 (2):1111-1119. 

翻译：隗思萌

审核：李   月

排版：毛悟宇