社交焦虑障碍患者在快速眼动睡眠期间的靶向记忆激活
论文导读
社交焦虑障碍患者在快速眼动睡眠期间的靶向记忆激活
发表于Frontiers in Psychiatry
背 景
社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD)的特征是在面对社交场合时有夸张和持续的恐惧感，这可能导致SAD患者要么逃避这种情况，要么带着明显的不适忍受这种场合。在研究焦虑症的内在机制时，倾向于认为这些疾病的特点是恐惧消退功能失调。
暴露疗法是一种基于消退学习机制的治疗方法，它是治疗SAD和其他焦虑症的一种常用且有效的方法。但患者们往往不愿意寻求治疗，因为他们会对参与社交互动感到犹豫。而使用虚拟现实(virtual reality, VR)技术可以更好地控制暴露条件，如果患者不堪重负，可以停止或休息。虚拟暴露和真实暴露在治疗焦虑症(包括SAD)方面有相似的疗效，都能导致焦虑症状的减少。
然而，暴露疗法并不是治疗焦虑症的万全之策，因为从长远来看，其疗效不一定显著。许多病人在暴露疗法结束后会出现恐惧感的复发，比率高达62%。为了加强暴露疗法的治疗效果，已经使用了几种方法，如给予皮质醇或用重复经颅磁刺激内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)。此外，简单的积极强化或反馈(如积极的赞美)，也被发现可以减少社交焦虑。也有方案利用睡眠(小睡或整夜睡眠)来巩固焦虑症暴露疗法后的消退性学习。
同时，越来越多的证据表明，快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠可能在巩固消退性学习中发挥重要作用。在消退性学习后有REM睡眠的健康被试表现出更好的消退性记忆，同时伴随着对消退刺激更强的腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)激活。睡眠期间的记忆重新激活可以通过靶向记忆激活(targeted memory reactivation, TMR)来诱导或加强。这种方法包括将感官线索与学习经验联系起来，随后呈现这种线索以增加这种经验记忆被重新激活的可能性。因此，在睡眠期间呈现线索将触发相关记忆的神经元重放，这将加强记忆的巩固。
本研究拟探讨连续几晚REM睡眠中的TMR是否可以加强SAD暴露疗法的治疗效果。
方 法
1.被试
通过传单和社交媒体上的广告招募被试。排除3名退出研究的被试，共招募48名患有SAD的被试(32名女性和16名男性)。
2.材料
2.1.VR环境
VR环境由Oculus Rift头盔提供。该虚拟环境由一个剧院舞台和一个观众空间组成。在舞台上，有一个麦克风架，被试在上面进行演讲。从舞台上，被试可以看到观众席，那里有一张桌子(上面有一个计时器)，两个虚拟评委(一男一女)和一个大约20人的虚拟观众。在被试进入VR会议的展台前，用于记录皮肤电活动和心电图信号的电极被放置在被试身上。被试可以通过VR头盔中的耳机和麦克风与实验者交流并听到其指令。
2.2.睡眠头带Dreem
该设备记录和分析的生理数据：①通过EEG干电极的脑电图；②运动；③睡眠姿势；④心率。并且能通过一个可靠的算法检测不同的睡眠阶段。原始睡眠数据和每晚的刺激可以被远程访问。
2.3.问卷
简明国际神经精神访谈(MINI)、一般社会人口学和医学问卷、Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、失眠严重性指数(ISI)、贝克焦虑量表(BAI)、贝克抑郁量表(BDI-II)。
2.4.焦虑的测量
(1)心率变异性(HRV)，用正常心跳之间连续差异的均方根(RMSSD，单位：毫秒)表示。较低的RMSSD水平与较高的焦虑有关。
(2)皮肤电活动(EDA)，用非特异性皮肤电导反应(ns-SCRs)表示。ns-SCRs的频率增加被认为是压力、情绪反应和预期焦虑高度唤醒的生物标志。
(3)主观痛苦单位量表(SUDS)，测量社交焦虑症患者的主观痛苦强度。
3.程序
48名SAD患者在T1被随机分配到两组(TMR组和对照组，图1)。TMR组的病人在暴露疗法的积极反馈阶段接受一个中性的听觉刺激(即1秒钟的钢琴和弦C69)。其目的是通过TMR在REM睡眠期间巩固这种新的联想记忆。因此，在T1发生了两个正反馈阶段：T1a和T1b。T1b正反馈的唯一目的是进一步加强声音与正反馈期之间的联系，没有被纳入统计分析。在这个环节之后，所有被试都进行了一晚的多导睡眠监测(PSG)。在睡眠过程中，两组患者在REM睡眠期间用无线睡眠头带接收声音。第2天，被试接受了另一个暴露疗法的VR课程(T2)。然后，他们在家里用头带设备在REM睡眠期间管理声音1周。第9天，被试进行最后一次暴露疗法的VR课程(T3)。为了测试消退的泛化性，我们在时间点T0和T4测试了对另一种情景(被虚拟人物接近)的焦虑。
结 果
1.基线特征
如表1所示，两组被试在年龄、社交焦虑(由LSAS评估)、睡眠质量(由PSQI评估)、焦虑(由BAI评估)、抑郁(由BDI评估)、失眠的严重程度(由ISI评估)和T1时的警惕性(由PVT评估)方面没有差异。
2.TMR对社交焦虑的影响(T1a、T2和T3)
(1)RMSSD：结果没有显示出明显的组别与时间的交互作用，也没有显示出时间的主效应，但组别的主效应显著[F(1,41.035) = 4.1536, p = 0.048]；
(2)SUDS：结果分析显示，时间的主效应显著[F(2,88) = 30.0611, p < 0.001]；
(3)ns-SCRs：无显著效应。
3. 长期TMR对焦虑泛化的影响(T0和T4)
(1)RMSSD：无显著效应；
(2)ns-SCRs：组与时间的交互作用不显著，组的主效应也不显著，但时间的主效应显著[F(1,34.416) = 6.5407, p = 0.015]。
4.REM、TMR和压力水平之间的关系
(1)RMSSD：在TMR组中，T3的RMSSD水平与REM时间相关(p = 0.047, tau = 0.307)。对照组没有出现这种效应。TMR组中，T3的REM睡眠百分比和RMSSD之间的相关性也显著(p = 0.024, tau = 0.347)，但对照组则不是，两个系数有显著差异(p = 0.026, z = 1.93)。在T3中，听觉刺激数量和RMSSD之间的相关性也有类似结果。TMR组显示出显著的相关性(p = 0.019, tau = 0.359)，但对照组没有。
(2)SUDS：无显著结果；
(3)ns-SCR：无显著结果。
5. 梦中恐惧与醒时压力之间的关系
(1)RMSSD：无显著结果；
(2)SUDS：恐惧感变化与SUDS之间的相关性对TMR组有统计学意义(p = 0.0046，r = 0.6513)，但对照组没有；
(3)ns-SCR：在TMR组，发现梦中恐惧的变化与ns-SRCs之间有类似的显著相关性(p = 0.0155，r= 0.6308)，但对照组没有。
讨 论
1.时间的效应
在三个焦虑测量指标中，SUDS是唯一显示出时间效应的指标。在整个实验过程中，两组被试的主观焦虑都有所下降，这表明暴露疗法在减少主观焦虑方面有效。但严格来说，目前研究设计中缺乏没有暴露疗法的对照组，不能排除主观焦虑的明显减少与其他因素(如病人的期望)有关。相比之下，生理测量没有显示出时间的主效应，可能是因为本方案中暴露治疗的次数少。
2.声音线索与安全记忆的分裂
在实验中，REM睡眠期间的TMR并没有增强暴露疗法对社交焦虑(SUDS)的有益效果。对这些结果的解释可能是，实验中的声音线索与安全记忆(即积极的反馈)没有建立充分的联系。实际上，当比较准备期和反馈期的焦虑水平时，生理测量表明这两个阶段的焦虑水平相似。此外，与基线期相比，反馈期的焦虑水平更高，进一步表明被试在反馈期仍处于生理压力状态，正面反馈可能不足以改变SAD患者对负面结果的预期。
3.REM睡眠和TMR对压力的影响
在TMR组的T3中，1周以上的REM持续时间和RMSSD之间存在正相关。这一结果表明在临床人群(即SAD患者)中，REM睡眠有利于减少清醒时压力水平的一些生理表现。这一结果也进一步证实了以前的证据，即REM睡眠是调节焦虑和情感障碍的一个决定性因素。需要注意的是，REM睡眠可以使焦虑症患者受益，但只有在 TMR操纵之后。
4.SAD患者梦中恐惧与焦虑之间的关系
在TMR组，在梦中经历恐惧的频率与主要的临床结果测量(SUDS)和次要的生理心理结果测量(ns-SCRs)相关。这些被试在梦中经历的恐惧越多，他们在T3中的压力就越大。之前的研究证明当健康被试在清醒状态下暴露于恐惧刺激时，梦中恐惧的增加有利于减少压力，这与健康被试做梦的消退功能一致。但本研究结果表明，梦的这种恐惧消除功能在临床人群中可能存在缺陷，比如社交焦虑患者。该结果还支持这样的观点，即针对情绪化梦境内容的心理治疗方法，也可以用来缓解白天的抑郁和焦虑症状。
总之，虽然这项研究不能确定TMR对SAD的积极影响，但TMR仍然是情绪记忆再加工的有效工具，对TMR的进一步研究可能是开发SAD或其他涉及消退学习不足的情绪障碍有效疗法的关键。
原文链接：
Borghese F, Henckaerts P, Guy F, et al. Targeted memory reactivation during REM sleep in patients with social anxiety disorder[J]. Frontiers in Psychiatry, 2022, 13: 904704.
翻译：汪国栋
审核：李 月
排版：张昊翔