新冠病毒不断变异，“万能疫苗”还有多远？
从长远来看，应对不断变异的新冠病毒最理想的解决方案是开发一种通用疫苗——这种疫苗将有助于预防目前已知的所有冠状病毒变异毒株以及未来可能会出现的其他变异毒株。如果没有它，世界将面临再次暴发大流行病的风险。
新冠病毒已经让世界发生了翻天覆地的变化。专家预测，全球将有900万至1800万人在这次新冠疫情中丧生。除此之外，新冠病毒还令无数人的生计、教育和身心健康都遭受了巨大影响。尽管新冠疫苗以史无前例的速度研制成功，但是这场大流行依旧会在未来多年持续造成严重破坏。尤其是席卷全球的新型变异毒株的出现，严重威胁到了疫苗接种和治疗药物所取得的进展，这对于遏制疫情无异于雪上加霜。
■ 已有21种新冠疫苗投入使用 / Gavi
新冠病毒的未来发展模式很难预测。许多科学家认为它将持续在全球各地小范围传播，这意味着它将像流感一样成为地方性流行病，感染人数相对稳定，并伴随偶尔暴发、演变成大流行病的风险。而暴发的频率和规模，很大程度上取决于全球有多少人口接种了疫苗，以及感染或接种疫苗后人体内免疫力的持续时间。
从长远来看，最理想的解决方案是开发一种通用疫苗——这种疫苗将有助于预防目前已知的所有冠状病毒变异毒株以及未来可能会出现的其他变异毒株。如果没有它，世界或将面临再次暴发大流行病的风险。
考虑到开发通用流感疫苗所遇到的诸多困难，这看似是一项艰巨的任务。但许多科学家认为，基于新冠疫苗的快速研发经验，这是非常有可能实现的。
事实上，新冠病毒是过去二十年来第三次由一种新的冠状病毒引发、从动物传染人类而暴发的重大传染病，另外两种是严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。
为了解泛冠状病毒疫苗的进展情况，我们与该领域的一些主要参与者展开对话。从我们的对话来看，有一些令人鼓舞的候选疫苗即将问世——甚至在未来12个月内会有一支人用疫苗诞生。
“万能疫苗”
与我们对话的第一个人是流行病防范创新联盟(CEPI) 的首席执行官理查德·哈切特 (Richard Hatchett)。CEPI 成立于2017 年，是联合公共、私营、慈善和社会组织的全球合作伙伴关系组织。该组织成立的初衷是希望将新发传染病的疫苗开发时间缩短为100天——这个时间仅为首批新冠疫苗研发时长的三分之一。
■ CEPI成立的初衷是加速应对大流行病 / CEPI
CEPI 认为所有国家都应公平获得疫苗，在2021年3月，CEPI宣布将筹集35亿美元并用于疫苗研发，以加强全球对流行性疾病的防范，其中已预留2亿美元用于开发通用冠状病毒疫苗。无论病毒如何变异，通用疫苗将为预防更大范围的的冠状病毒提供保护。同时也可以降低定期调整疫苗成分的频次。
哈切特将这些疫苗形容为“圣杯”。但他觉得这可能需要多年的投资。他为此打了个比喻：“种一棵树最好的时间是20年前，或者现在。”
当被问及未来应对新冠病毒的最佳疫苗是什么时，哈切特回答：
我们实际上还不知道具体情况。显然，这确实是我们第一次接触这种病毒，而且我们已经知道随着时间的推移新型变异毒株正不断出现……我们仍在收集数据并积累这方面的经验。我认为我们需要对于我们目前所知的、和我们能够知道的信息保持谨慎谦虚的态度。我们必须保持警惕。
为什么新冠病毒会变异？
所有我们采访的科学家对新冠病毒的变异并不感到惊讶。事实上，所有病毒都会变异。由于病毒复制机制并不完美，它们经常会发生随机的基因变化。这有点像“传话游戏”，如果让孩子们重复他们听到的“正确内容”，整个过程其实会出现不少错漏，以至于最终获得的信息与原始信息大不相同。每当病毒发生一次或多次突变，它就被视为原始病毒的“变异毒株”。
变异的过程实际上是在帮助病毒适应环境，使得病毒能够在宿主的免疫系统、疫苗接种或使用药物治疗以及自然竞争等各种情况下都能够存活下来。在这种压力下，病毒变化得很快。
自新冠疫情暴发以来，科学家们一直在监测新冠病毒的基因组突变。他们收集患者样本从中提取病毒的总RNA（基因组）进行测序。基因组是生物体生存和繁衍所需的整套遗传指令集。
在第一名患者因异常肺炎住院后仅一周，中国科学家就成功地对新冠肺炎基因组进行了测序。该序列于2020年1月5日首次公布，表明该病毒是传染性非典型肺炎病毒的近亲，它曾导致了严重呼吸系统综合征 (SARS) 的暴发。
■ 单链核糖核酸 (RNA). nobeastsofierce Science/Alamy Stock Photo
新冠病毒的基因组由单链 RNA 组成，是所有已知RNA病毒中最长的基因组。在基因测序的帮助下，科学家们很快就能确定携带刺突蛋白指令的基因，这正是病毒能够入侵人类细胞的部分。继而成为开发新冠疫苗的重要靶点。
最初的基因组测序数据表明，新冠病毒的变异比大多数RNA病毒慢得多，其变异速度是流感病毒的一半，艾滋病病毒的四分之一。但它的变异速度正因为选择压力和感染人群庞大而随着时间推移不断加快。
并非所有的变异都是坏消息。在某些情况下，它们会削弱病毒本身，使变异毒株消失得无影无踪。但在特定情况下，它们会使病毒更容易进入宿主细胞或更有效地跳过免疫系统，变得更难预防和治疗。
到目前为止，新冠病毒已经出现了五种值得关注的新变异毒株。第一个 (alpha) 于 2020年9月在英格兰东南部被发现。此后不久发现了其他变种，分别位于南非 (beta)、巴西 (gamma)、印度 (delta) 和秘鲁 (lambda)。这些新型变异毒株令人不安，因为它们更具传染性，传播力更强，从而增加了再次感染和病例卷土重来的可能性。当下出现的每种新冠病毒变异毒株都是原始病毒的变种，新的变异毒株也将会持续出现。
初步研究表明，第一代疫苗可以针对新型变异毒株提供一定的有限保护，帮助减少重症病例及避免住院治疗。然而随着时间的推移，它们可能会变得不再那么有效，因为病毒会进一步变异，人们通过疫苗接种或自然感染获得的免疫力也将逐步减弱。
寻找弱点
就通用冠状病毒疫苗而言，哈切特认为，根本的问题是“冠状病毒家族中是否存在同样的弱点，同时针对这些弱点，人体能够诱发免疫反应来保护自己”。
开发通用疫苗的关键问题是疫苗应该提供多大的预防范围。加利福尼亚斯克里普斯研究所的安德鲁·沃德（Andrew Ward）也向我们指出了这一点。正如他所说：
到底应该是预防新冠病毒及其变异毒株？还是应该预防严重呼吸道综合征病毒和新冠病毒呢？又或者应该针对 sarbecocoviruses [SARS 病毒的一个亚群，其中严重呼吸道综合征病毒和新冠病毒是值得注意的成员] 又或者是SARS样病毒？现在我们还并不清楚答案。我们知道的是 SARS 病毒存在于蝙蝠和穿山甲中，它们从来没有像现在这样严重。但问题在于如果这不是真正的问题所在，我们是否还应继续努力并尝试主动部署疫苗计划并让人们接种疫苗或储存疫苗？
开发通用疫苗本身极具挑战性。例如，科学家们已经尝试多年，但尚未成功开发出一种通用流感疫苗。他们也未能成功的为艾滋病病毒制造一种疫苗。部分原因是在这些病毒上表面蛋白经常改变它们的外观。这使得我们的免疫系统难以识别病毒。
但近年来，科学家们在了解宿主免疫系统与病毒（如流感病毒和人类免疫缺陷病毒）之间相互作用方面取得了巨大进展。他们现在正运用这些知识来开发一种用于冠状病毒的通用疫苗，而这些病毒变化没有那么快。
疫苗创新历史悠久
对通用冠状病毒疫苗持乐观态度的原因之一是新冠疫苗的成功研发。史无前例的研发时间得益于多年前奠定的疫苗开发基础。直到20世纪80年代，大多数疫苗都是通过削弱或灭活病原体来实现的，以便可以安全注射激活免疫反应。虽然在预防麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病和水痘等宿主疾病方面非常成功，但这种方法并不能证明对所有疾病都有效。
进入八十年代，由于生物技术的出现，疫苗研发处于变革的高峰时期。首次成功应用生物技术是在进行乙型肝炎疫苗的开发。据估计，乙型肝炎在全世界造成的死亡人数超过结核病、艾滋病病毒或疟疾。
第一种乙型肝炎疫苗是由默克公司的莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）开发研制。它于1981年获得批准，是第一种预防癌症的疫苗。慢性乙型肝炎是肝癌的主要原因。事实上，它是仅次于烟草的人类致癌物。乙肝疫苗的新颖之处在于，它没有使用在实验室难以培养的整个乙肝病毒，而是仅使用病毒的外壳表面颗粒。这在当时是疫苗技术的一个重大突破。
另一种使用病毒颗粒的疫苗是针对导致宫颈癌的人乳头瘤病毒 (HPV) 的疫苗，这种疾病每年在全球导致超过26万名女性死亡。HPV疫苗于2005年首次获得许可，开发耗时数年。它采用酵母在体外表达病毒一小段蛋白质而形成的类病毒样颗粒，以模仿出四个型别的HPV病毒。
合成疫苗
自2009年1月起席卷全球19个月的甲型流感大流行暴发后，疫苗技术经历了进一步的革命。这场大流行病在全世界造成了约151,700至575,400人死亡。这次暴发由H1N1流感病毒引起，它提醒人们注意大流行病来袭的速度之快并可能造成巨大混乱。对于那些开发了数亿支上市疫苗而遭遇甲型流感大流行的公司来说，这也是一个有益的教训。尽管人们在短短六个月内开发了疫苗，创造了历史纪录，但这还不够快——那时感染的高峰已经过去了。
延迟的部分原因是病毒在鸡蛋或培养的哺乳动物细胞中生长所需的时间。另一种利用基因工程生产病毒的方法被证明要快得多，但受到监管方面的阻碍。从2011年起，疫苗专家为加快疫苗供应以应对未来的大流行病，制定了一项新战略，利用基因组学的进展和公开分享基因序列数据。再加上合成基因的新能力，这些工具使科学家能够从病毒序列中截取病毒的基因组片段，以制备疫苗来训练人体的免疫系统，以便在病毒入侵时识别并应对它。
■ 基因测序技术大大加快了疫苗研发速度 / FT
关键是新的合成方法使疫苗开发摆脱了在不同位点之间分离和运送病毒，然后大规模培养病毒的耗时过程。所需要做的就是从互联网上下载相关的序列数据并合成正确的基因以生成相关的病毒成分进行疫苗开发。速度并不是新方法具备的唯一优势，它还降低了生产疫苗所涉及的任何潜在生物危害风险。
同时人们注意到了提高测试过程的效率。测试通常疫苗开发中最慢的部分，需要数年时间才能完成。试验首先在动物身上进行，以评估候选疫苗的安全性、刺激免疫反应的强度和保护功效。一旦完成，随即在人体上进行试验。
人体试验分三个阶段进行，每个阶段的参与人数都在增加，成本也会随之上升。减少所需时间和降低成本的方法之一是利用新的生物标记物来测量、对照病理过程以及药物反应。这些生物标记物能在临床试验中更早地确定候选药物的毒性和功效，并可以在不影响安全性的情况下同时进行多项试验。
2011年，来自诺华公司和合成基因组学公司以及克雷格·文特尔研究所（非营利研究组织）的一组科学家证明，他们可以在几天内开发出一种候选疫苗。
2013年3月，一种新型禽流感病毒感染了三人。在获得病毒基因组序列的短短一周内，由里诺·拉波利(Rino Rappoli)领导的诺华团队成功地创造出了一种完全合成的、基于RNA的疫苗，准备进行临床前测试，该疫苗被证明是安全的，并引发了良好的免疫反应。这也标志着“模拟疫苗”正成功向“数字疫苗”转变。
2013年的工作为2020年新冠疫情打下了基础。2020年3月11日，世卫组织正式宣布新冠疫情在全球暴发，此后不久，3月16日，由Moderna“组装”完成的第一剂新冠候选疫苗就已准备进行临床试验。之后，陆续又有许多候选疫苗进入了准备阶段。
新的理解
帮助推动第一批新冠疫苗向前发展前沿知识的爆炸式增长——病毒表面蛋白质分子结构和与其结合的抗体的知识等等。沃德说，这得益于冷冻电子显微镜，正如他所说，“为艾滋病病毒和其他病原体打开了大门”。通过这项技术，沃德和他的同事发现，冠状病毒在其刺突蛋白顶部的一个称为 S-2P 的氨基酸环的帮助下进入人体并与人体细胞融合。这为开发新冠疫苗奠定了重要基础。
■ 新冠病毒刺突蛋白与人体ACE2蛋白结合示意图 / AFP
另一个关键的进展是广谱中和抗体 (bNAb) 的发现。20世纪90年代初首次从艾滋病病毒携带者的血清中分离，这些抗体仅在一些人感染多年后才会出现。这种抗体的优势在于它们可以一次中和多种不同的病毒株。
发现bNAb为疫苗设计开辟了一条新的途径。特别是它为开发一种通用流感疫苗和艾滋病病毒疫苗提供了可能性，迄今为止，由于艾滋病病毒变异如此之快，研制疫苗就变得很难。在新冠疫情暴发之前，有一些组织在这一领域已经取得了进展，他们很快将注意力转向冠状病毒。他们的目标是创造一种疫苗，以刺激针对位于冠状病毒刺突蛋白上的受体结合域(RBD) 的 bNAb 的产生。
据杜克大学(Duke University)的免疫学家巴顿·海恩斯（Barton Haynes）介绍，该种新型疫苗的工作原理是将来自多种冠状病毒的少量RBD附着到蛋白质纳米颗粒上并引发免疫反应。令人欣慰的是，这在猴子身上获得了成功，不仅可以阻止新冠病毒及其新的变异毒株，还可以阻止严重呼吸道综合征病毒和其他一组蝙蝠冠状病毒，而这些病毒有可能在未来传播给人类。
加州理工学院的结构免疫学家帕梅拉·比约克曼（Pamela Bjorkman）为我们描述了另一种潜在的疫苗。她的团队基于2016年在牛津大学首次设计的病毒粒子平台开发了它。她说：
通过研究结构生物学，我们观察到免疫系统目标的3D结构，这些目标通常是病毒的刺突结构。冠状病毒如此，艾滋病病毒和流感病毒也是如此。我们一直在尝试做的一件事是制造一种纳米颗粒，这是一种看起来像微型足球的小东西。并使用牛津大学开发的技术将刺突蛋白的片段连接到纳米颗粒上。
该种疫苗提供了许多不同的RBD片段，来自各种动物冠状病毒，被移植到附着在纳米粒子支架上的小蛋白质上。小鼠试验表明，单剂疫苗可以中和多种人类和动物冠状病毒，包括疫苗设计中未包含的冠状病毒。
根据我们对剑桥大学比较病理学家乔纳森·希尼（Jonathan Heeney）的采访，他的团队还开发了一种前景广阔能够应对大范围的冠状病毒的疫苗。基于对病毒结构的详细筛选，他们合成了DNA构建体，利用传统的疫苗平台和最新的mRNA疫苗技术。
该载体经过专门设计，不会引发意外的过度炎症反应，这有时可能存在生命危险。在动物研究中，他们的候选疫苗提供了针对多种冠状病毒，例如严重呼吸道综合征病毒、新冠病毒和许多蝙蝠冠状病毒的保护。
上述这三种方法都尚未在人体中进行测试。剑桥大学计划在秋季进入第一阶段试验，杜克大学的一项试验也即将接近这一里程碑。剑桥和加州理工学院的候选疫苗很具吸引力，因为它们是热稳定的冻干粉末疫苗，这将使它们的储存和交付比目前的 mRNA 疫苗（Moderna 和 Pfizer）容易得多。它还将大大降低生产成本，这对于确保全世界公平获得疫苗和控制大流行病至关重要。
新的大流行病
虽然科学家们有可能在一年内开发出一种泛冠状病毒疫苗，但它的发明并不是故事的结束。不断增长的人口密度、人口流动和生态变化意味着世界将继续面临新的大流行病的威胁。
应对这一挑战需要高度敏感的疫情监测体系、政府投入以及国际合作，同时在新冠大流行结束后持续投资于疫苗研发。正如世界卫生组织在2020年9月所说的那样，“消除这场全球大流行病需要全世界的共同努力——在每个人都安全之前，我们没有人真正安全”。
获得疫苗也只是抗击大流行病所需的手段之一。新冠病毒还教会了我们在现场进行快速基因组测序，以快速检测新出现的威胁的重要性。正如哈切特所说，从根本上降低全球传染病和大流行病风险的关键是通过“尽早检测、尽早测序以及尽早采取更有针对性的公共卫生应对措施”。
本文作者劳拉·马克思，安库尔·穆特里加，翻译自《COVID variants: we spoke to the experts designing a single vaccine to defeat them all》新冠变异毒株：科学家们正在研究通用疫苗战胜它们，2021年8月30日发表于conversation官网