首款疟疾疫苗能终结这场千年瘟疫吗？
在今年世卫组织批准的首款疟疾疫苗的基础上，开发新一代更强有力的创新工具对于最终消除疟疾至关重要。
*本文作者菲利普·韦尔霍夫（Philip Welkhoff）系盖茨基金会疟疾项目主任
今年10月，世卫组织建议在撒哈拉以南非洲地区为5岁以下儿童广泛接种世界上首款疟疾疫苗（RTS,S），这是全球健康领域具有重大里程碑意义的历史时刻。12月2日，全球疫苗免疫联盟（Gavi）承诺对RTS,S疫苗提供关键投资以帮助推广这款疫苗，这为全球抗疟战役注入了又一剂强心针。作为对现有干预措施的补充，符合条件的国家如果能在明年引入这款疫苗，每年将有望挽救数以万计的生命——这款疫苗的成功研发，对疟疾这一致命但可防可治的疾病防治工作，有重大的促进作用——过去20年来一系列有效创新的成果，帮助我们在抗击这种致命但可预防和可治疗的疾病方面取得了长足进展。新发布的2021年世界卫生组织《全球疟疾报告》证实了这一进展，但同时也向世界宣告疟疾仍在继续给世界造成重大损失：2020年，全球共有62.7万人因疟疾丧生，2.41亿人罹患疟疾。
如何战胜疟疾，这是人类几百年来孜孜不倦持续探索的主题。近代历史见证了人类智慧和疟疾之间的拉锯战，虽然研究人员在不断更新疟疾防治办法，但随着时间的推移，疟原虫及蚊媒也在不断进化，这些方法的成效也随之减弱。
尽管抗疟是一场令人沮丧的拉锯战，再加上新冠疫情等新的复杂挑战，但我还是比以往任何时候都要乐观，相信我们这一代人可以实现消灭疟疾的目标。
■ 受益于创新工具疟疾死亡人数自2000年来下降显著
我的乐观不仅源于疫苗与现有工具（诸如季节性疟疾化学预防方法以及新一代驱虫蚊帐等）相结合所取得的卓越效果，同时也来自于那些在RTS,S疫苗研发过程中涌现的有潜力改变抗疟游戏规则的新工具。
时断时续的进步
对抗疟疾的关键在于通过创新，领先疾病和蚊媒一步。对于上世纪八、九十年代的经历，我们应当引以为戒。当时的疟疾主要治疗药品是氯喹，但对氯喹的广泛耐药性导致疟疾负担激增，每年有100多万人因此丧生。当时用于预防、控制和消灭疟疾的新工具非常稀少，消除疟疾的全球计划显得遥不可及，数以亿计的人在那几十年中遭受了这一可防可治的疾病带来的痛苦和对生活的沉重打击。
但在千禧年之际，也大概是我们的基金会创建的那段时间，新的机遇出现了。抗击艾滋病、结核病和疟疾全球基金（简称全球基金，Global Fund）的启动、总统防治疟疾行动计划，以及到2030年消除疟疾的倡议，推动了大量资金涌入，将消除疟疾的目标重新提上了全球议程。科技突破带来了一系列强有力的新工具，如以青蒿素为基础的药物联合疗法、快速诊断工具和长效杀虫蚊帐等等。
这些措施让人类和疟疾的大战在新世纪开始的15年取得了前所未有的进步：全球疟疾病例减少了25%，死亡率降低了一半。
■ 全球疟疾死亡人数下降 / our world in data
推动这一成就的一系列创新工具，通过广大的社区卫生工作者得以实施，最终挽救了1060多万的生命并让大约17亿人免于疟疾的伤害。
但是，自2015年开始，虽然越来越多的国家在其境内取得了进展，但在疟疾高负担和最接近根除的国家，疟疾疫情开始抬头。随着人口的增加，疟疾致死率下降的速度放缓，绝对病例数开始增加。东南亚开始报告耐药性问题，最近非洲的杀虫剂耐药性问题也在加剧。一种名为斯氏按蚊（An. Stephensi）的入侵蚊种出现在了以前几乎没有疟疾流行的城市中心，导致疟疾爆发。加上最严峻的挑战 —— 新冠疫情袭来，威胁到了许多国家抗疟措施的部署。
但这一次与上世纪的90 年代不同，我们不必再被迫压缩抗疟举措。因为这一次，我们有了高效的、不断涌现的创新的工具、战略和更先进的监测工具以及新的合作伙伴提供的资金和研发承诺，这一切都表明，世界将有潜力在未来几年加速疟疾消除的进程。
创新的浪潮
史上首款对抗人类寄生虫的疫苗RTS,S的研发，在疫苗和生物制品、病媒控制、抗疟药和更敏感的诊断工具等方面推动了一波创新的浪潮。RTS,S疫苗是数十年来公共和私营部门进行科学合作的成果，其起源可以追溯到1983年，当时的研究人员首次在疟原虫中确定了导致疟疾感染的基因。对这一课题，美国政府主导的基础研究持续了几十年，后来又得到了葛兰素史克和帕斯适宜卫生科技组织（PATH）的进一步推动。2001年，出于对疟疾疫苗前景的热忱，我们的基金会开始提供催化资金，支持第二和第三阶段的疫苗试验，总投资超过数亿美元。最近，在Gavi、全球基金和Unitaid（为新药，诊断和疾病预防工具研发的最后阶段提供资金的国际组织）的共同资助下，RTS,S疫苗在加纳、马拉维和肯尼亚进行了试点接种，试点项目的成功推动了世卫组织对这款疫苗的批准和使用建议，并促成Gavi继续资助这款疫苗的推广工作。
RTS,S疫苗是革命性的科学进步，改变了我们对疟疾免疫学的理解。
■ RTS,S疟疾疫苗时间线 / ZME science
尽管如此，研究表明RTS,S疫苗还有一些先天的局限：它对疟疾重症只有30%的保护力 ，对年龄较大的儿童或成人的保护效果不佳，其生产还需要一种特殊佐剂，这就限制了疫苗的供应，并且在儿童接种的18个月后保护力还将大幅降低。由于这些局限性的存在，我们认识到要消灭这一复杂的疾病，只有单一的工具还远远不够。盖茨基金会由此开始部署在此疫苗基础上开发新一代抗疟新工具的任务。正是得益于RTS,S疫苗带来的启发，我们和其他组织支持的创新，有望克服几十年来阻碍抗疟进展的挑战。
挑战之一就是找到适用于所有年龄段的高效预防工具。过去一年，预防疟疾的单克隆抗体研究已经通过了概念验证，进入了临床试验阶段。早期研究表明，低成本的单剂量抗体治疗可以保护好儿童，而针对所有年龄层的解决方案可能仅有一步之遥。
成功合作研发了首款新冠疫苗的德国生物技术公司BioNTech宣布，将利用mRNA平台技术开发mRNA疟疾疫苗，并帮助非洲进行生产能力建设。正如我们在新冠疫情中见证的那样，mRNA疫苗具有高效、低成本和安全部署的优势。如果能在疟疾领域取得成功，就能辅助或克服RTS,S疫苗的一些固有缺陷。
在耐药性方面，研究人员和产品开发人员还在继续开发更有效、更有韧性的病媒控制工具。
经过两种杀虫剂处理的新一代蚊帐在杀死和驱赶蚊虫方面比以前的方法要好得多。针对户外蚊虫叮咬，更有吸引力的糖饵 (ATSB®)是另一种大有前景的新干预措施。在马里部署了ATSB® 后，有力阻止了疟疾的本地传播 ，这款工具可能在短短几年内进行大规模的市场运用。
■ 加速全球消除疟疾进程需要因地制宜地使用现有工具与新工具
另一个需要持续关注的问题是追踪疟疾传播中不断加剧的耐药性。当我们检测到对“拟除虫菊酯”(蚊帐中使用的关键化合物 )的耐药性时，疟疾已迅速蔓延，全世界才开始奋起追赶疾病流行的脚步。现在，利用改良的疟原虫和蚊子基因测序方法，基金会的合作伙伴正在开发新一代疟疾监测系统，以监测到无症状感染者，并实时跟踪耐药性发生的情况。通过与偏远地区的传统社区病例管理办法相结合，对疟原虫和蚊子的基因监测可以为我们提供更全面而细致的疟疾流行情况，方便各国采取更具战略性和针对性的应对措施。
彻底消除疟疾
尽管这些创新为疟疾防控带来了光明的前景，但仍有大量的工作需要完成，这需要持续的投资。这些革命性的工具还需要几年时间才能惠及疟疾流行的国家，但我们可以在十年内加速它们的开发与交付。与此同时， 通过改进系统和采用高质量、本地化的数据来定制干预策略，最大限度地提高现有工具的效果和供应，这一点至关重要，对各国在引入创新时做好充分准备，达到效果最大化也有重要意义。
如果我们把更多的资金用对了地方，就可以加速研发和成果交付，让研究人员的创新速度超过疾病发展的速度。这也意味着我们将进入一个疟疾病例和死亡人数迅速下降的抗疟新时代，并最终实现在全球范围内消除疟疾的目标。