没有可靠的运输，再好的CAR-T产品也用不到患者身上 | Cryoport专访
CAR-T疗法与传统药物不同，是一种“活细胞”药物，FDA在批准诺华Kymriah (CTL019)上市时已经将其定义为“以细胞工程为基础的基因治疗产品”。大家都知道，自最开始从患者身上提取T细胞到最终给患者回输CAR-T细胞，这个等待时间目前通常需要14~21天。T细胞需要先从医院运输到药厂的生产中心，经过基因改造、扩增、质控、质检放行，再把合格的CAR-T细胞运输到医院。
正因为CAR-T是一种活细胞药物，相比传统药物也就对整个储存运输条件提出了更高的要求，否则一旦出现细胞死亡或者活力降低，浪费的不仅是治疗费用，更耽误了患者的治疗时机。那么，作为已经拥有上市产品的诺华和Kite是如何让“金贵”的CAR-T细胞妥当地应用到患者身上呢？医药魔方对全球顶级冷链物流服务供应商Cryoport总裁Mark Sawicki（马克萨维基）进行了专访，请其介绍一下当前全球最领先的CAR-T储运方案。
Mark Sawicki（马克萨维基）先生拥有美国纽约州立大学医学院生物化学博士学位，曾在美国Hauptman Woodard医学研究院进修，在肿瘤医药和免疫医药方面有一系列著作。在出任Cryoport公司总裁之前，Mark Sawicki曾在AAI Pharma Services Corporation/Cambridge Major Laboratories Inc，任运营总裁，并在Albany Molecular Research Inc.(AMRI)负责总体业务。
医药魔方：您好，萨维基先生，感谢Cryoport应邀参加2017国际细胞治疗上海峰会，感谢您接受我们的采访。诺华和Kite公司都选择了Cryoport作为其CAR-T产品的冷链储运供应商，不过大家对你们公司还不熟悉，能否先给大家简单介绍一下？
Sawicki：很荣幸获邀参加此次峰会并与您交谈。Cryoport公司是一家专门为生命科学领域（如生物制药，基因工程等）的生物活性物质提供整套国际深度冷冻物流服务的公司。Cryoport公司拥有完全独立知识产权的Cryoport Express®品牌液氮干雾真空冷冻运输箱，Cryoportal™品牌物流全球联网数据储存和管理系统，Smartpak II™品牌的生命物质储运条件和指标实时全程监控系统和GPS坐标全程定位系统。我们的客户服务团队在生物医药行业深度冷冻链方面具有多年的专业运营经验，深受国际顶级制药公司的信任。
医药魔方：有不少正在开展临床试验或者提供临床试验支持服务的CRO（研发承包商）和CMO（生产承包商）参加此次峰会，我们想了解一下，Cryoport当前正在提供服务的被FDA批准的临床试验一共有多少？
Sawicki： Cryoport现在签约服务的获得FDA批准的重量级临床试验超过195项，其中包括20项III期试验。另外，全球进展最快的前28项CAR-T临床试验中有23项是接受我们提供的冷链运输服务。诺华已经正式选择我们Cryoport为其战略合作伙伴，为其刚获批的CAR-T产品Kymriah (CTL019)提供全套物流服务。同样，上市第2款CAR-T产品Yescarta (KTE-C19)的Kite制药公司也选择了Cryoport。我们其他的重要战略客户还包括百时美施贵宝，赛诺菲，默克，以及全球很多大的综合型CRO和CMO。在今天，医药行业产业链已经横跨全球，更需要质量可靠的深度冷链物流服务。
医药魔方：中国生物制药行业可能对FEDEX ，UPS，DHL，World Courier 这几家公司很熟悉，很少听说Cryoport的名字。Cryoport与这四家公司的关系是怎样的？
Sawicki：FEDEX，UPS，DHL，World Courier是很好的物流公司，他们也经常为我们提供空运服务。但是深度冷冻储运生命活性物质的核心工作包括运营维护、设备校准、液氮计量冲注、真空检测、质检品控、运前复检、途中全程监控、数据采集储存、途中意外管理等等，这些工作都是依赖Cryoport位于美国洛杉矶，荷兰鹿特丹，新加坡的三家Cryoport运营中心的高效员工团队完成的。
医药魔方：Cryoport在液氮深度冷冻物流业务方面最大的竞争对手是谁？
Sawicki：在液氮深度冷冻物流行业，我们唯一的竞争对手是生物医药公司里从事物流工作的内部雇员团队。他们通常配有少量的液氮容器，按照迷你型的物流小组来操作。可想而知，这样自给自足的生产方式大多缺乏完整全套的设备仪器，专业知识，操作经验，规模经济，标准流程，品控质检和高度可靠性。所以Cryoport越来越多地收到来自医药企业的邀请，让我们去吸收整合他们的内部小型物流运作，以便为他们提供高品质的专业服务。
医药魔方：干冰运输目前仍是医药行业广泛采用的一种储运方式，您认为液氮深度冷冻储运比干冰更优越的原因是什么？
Sawicki：两个原因。一方面，干冰在储运中会有温度的波动；另一方面，干冰升华会导致生命物质所处环境发生酸化（pH值明显降低）。研究显示这两个因素都与生命活性物质的变质和失活相关。
在温度方面，如果是传统的干冰运输箱，不同位置的温度分布相当不均匀，造成生命物质的不同部位处在不同的温度区间里。干冰通常只能维持48小时的低温环境，但是很多国际运输通常会涉及复杂费时的卫生检疫和海关通关环节，这个时间远远不止48小时。尽管物流商可以找临时添加干冰，但需要多次打开包裹，就会让温度波动更加明显，所以干冰运输并不能像大家想象中那样让重要的生命物质持续稳定地保存在-80℃。这种冷暖温度的波动循环对生命活性物质的保质肯定会有负面作用。
在酸碱度方面，研究显示干冰储运的生命物质的pH值会随着储运时间的延长而下降，原因是试管等容器很难做到完全气密，特别是在冷冻温度下。而干冰升华后产生的高纯度二氧化碳气体会侵入容器内部形成碳酸，造成生命物质环境的酸化。这种酸化对储运的蛋白质和基因的稳定性造成影响。
生物制药行业的研发、临床试验、生产等各个环节的每一个微小突破都要耗费巨大的人力和财力。如果因为干冰储运的负作用影响到研发的精准度、纯度、和结果，肯定是得不偿失的。
医药魔方：与干冰储运相比，Cryoport公司物流方案的优越性在哪里？您可以结合各国政府对生命活性物质物流的监管要求来谈一下吗？
Sawicki：Cryoport的真空液氮冷冻箱是在国际长途运输10~15天的应用场景下按照一次性制冷时间来设计和操作的，生命活性物质在液氮温度（-196℃）是处于玻璃态的，没有温度波动或酸碱度PH值变化带来的变质和失活，可以为客户提供了现今医药物流行业内最高安全度的质量保障。
各国政府对于医药行业研发、生产、临床试验和市场流通环节所涉及的各项数据和指标计量越来越严格，越来越全面。Cryoport的物流方案对生命活性物质储运中所处环境的各项指标，如内外温度、气压、摆放姿势、冲击、GPS定位坐标等保持7×24全天候的实时跟踪监视，对数据进行实时储存和预警。这种全方位的数据管理大大有助于客户满足政府监管要求。
医药魔方：Cryoport液氮深度冷冻储运听起来是一种更可靠，更高质量的储运方案，但是与传统干冰包装相比价格如何？是不是会太贵？
Sawicki：完全不会。考虑到性价比，我认为Cryoport的液氮深度冷冻储运是更经济性的解决方案。我们的技术、工艺和质量实际上为客户节省了花销，因为它为客户大大减少储运中损失于变质失活的生命活性物质比例，让客户试验论证过程不走弯路，加速新医药的研发和上市速度。
简单的在一张账单上看，也许有人会认为传统干冰储运可以每趟节省几百美元。但在今天的生物医药行业，如再生医药或免疫医药方面，一份样品可能贵达数十万美元。比如，诺华新获批的CAR-T产品Kymriah（CTL019）的公开标价是45万美元，Kite制药的Yescarta ( KTE-C19)标价为37万美元。
有人可能每年的365天里面有364天都在使用传统干冰储运，每次运输从纸面成本上看可能是节省了几百美元。但只要一年里遇上一次生物活性物质的变质、失活或者失效，节省下来的费用可能就要全部倒贴进去，甚至还远远不够。如果是CRO或CMO公司，如果因为干冰运输发生解释不清的储运后产品细胞活性或蛋白质稳定性差等问题，客户的长期合同或市场口碑必然深受影响。
医药魔方：最后一个问题，因为恐怖主义的原因，国际物流过程现在受到美国政府的严格监管，会有更严格的开箱检验和核查。Cryoport是如何处理这方面的政府关系呢？
Sawicki：我们是IATA（国际航空运输协会）批准的间接空运商。我们有美国政府国土安全部（US Homeland Security），美国运输安全部（TSA），美国海关（US Customs）颁发的全套官方批准文书。我们也是全球各大洲航线上的深度冷冻物流专家。在过去一段时间里，我们公司收到的进出中国和其他亚太区国家的订单和询单快速增长。所以很高兴有机会参加此次峰会，也希望中国的广大生物医药企业能对我们有更全面、深入的了解，非常希望能够为中国生物制药和生命科学行业提供高质量、专业可靠的深度冷链物流服务。
医药魔方：非常感谢您的分享，也期待您在11月17日上海细胞峰会上的精彩发言。
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