艾日布林——国内药企零申报，化药合成界的珠穆朗玛峰

在我们这些化学家看来，大自然真的是很神奇。

很多结构复杂的天然产物具有很好的药理活性，人们也一直希望模拟大自然的神奇力量来合成这些化合物。但对于化学家而言，由于这些化合物的结构过于复杂，人工合成往往异常困难。

上世纪六十年代，美国化学家从太平洋杉的树皮和木材中分离得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量极低，大约需要砍伐6棵树才能得到500毫克紫杉醇，这也就意味着单单是进行药物实验就要砍掉数百棵大树。这确实算不上一种高效的办法，因此化学家们开始研究紫杉醇的全合成。但全合成策略的成功依然不足以支撑紫杉醇的药物研发及后续的商业化生产。

而半合成策略的出现使得紫杉醇的商业化成为可能。1992年，Robert Holton实验室从10-DAB出发，设计了一条4步合成得到紫杉醇的工艺路线。1994年，百时美施贵宝基于该合成路线成功实现了紫杉醇的商业化生产，而紫杉醇也迅速很快成为一款重磅药物。

紫杉醇无疑是幸运的，但并不是每一种结构复杂的天然产物都有着紫杉醇一样的命运。即使是到了现在，化学合成依然是制约一些药效出众的药物商业化生产的主要因素。

海洋的馈赠

1986 年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵 Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。

美国国家癌症研究所基于60个癌细胞系对软海绵素B的活性进行了系统评价，发现软海绵素B具有极强的体外抗肿瘤活性。同时研究人员也发现软海绵素B的抗细胞增殖作用机制与抗微管蛋白类药物类似，但其生化机制却有些许不同。软海绵素B同样能够抑制微管蛋白的解聚作用，但结合位点和作用机制却和其他抑制剂有明显差异。

由于软海绵素B极强的抗肿瘤活性以及独特的作用机制，该化合物迅速引起了学术界和制药公司的关注。不过软海绵素B作为天然产物从自然界中提取获得的样品量极为有限，1吨海绵只能提取大约400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就需要至少10 g。这严重制约了这个药物的开发，当时的科学家很快就想到了通过全合成来解决软海绵素B产量不足的问题。

但软海绵素B的全合成同样极其困难，因为软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，这也就意味着软海绵素B有超过40亿个异构体。如此多的手性中心对合成路线设计、合成过程中的手性控制以及反应之后的纯化过程带来了非常大的障碍。

尽管面临着重重困难，哈佛大学的Yoshito Kishi实验室还是接受了这一挑战。该实验室采用汇聚合成策略，将软海绵素B分解成四个片段，之后再连接成目标分子。1992年，他们首次报道了软海绵素B的全合成策略。

虽然Kishi实验室实现了软海绵素B的全合成，而且之后一些实验室也对软海绵素B的全合成策略进行了进一步优化。但很明显，由于合成难度大、成本过高，他们依然很难基于该合成策略进行软海绵素B的后续研发和商业化生产。

但实际上当时报道的软海绵素B全合成路线有一个很大的优势，那就是所采用的汇聚合成策略允许对每一个片段进行修饰，从而对该化合物构效关系的研究产生了重要的推动作用。

因此Kishi实验室开始与卫材的药物化学家合作，基于之前的全合成策略对软海绵素B的化合物结构进行衍生化，以此来寻找软海绵素B的药效团，研究其构效关系。

从药物化学的角度来看，软海绵素B大环内酯片段相比聚醚片段更有可能成为其抗癌活性的载体，因为大环内酯片段的功能基更为多样，而聚醚片段的结构却较为简单。这也就提示软海绵素结构的简化可能不会明显影响其抗肿瘤活性。

而之后药物化学家也证实了去除大部分聚醚片段依然能够维持该类化合物的抗肿瘤活性。很显然，在去除大部分聚醚片段之后，能够很大程度上降低化合物的分子尺寸。在经过一系列的结构修饰之后，药物化学家最终得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。

III期临床试验 (Study 305) 显示，艾日布林相比对照组能够有效延长转移性乳腺癌患者患者的总生存期 (13.2  vs 10.6 个月)，客观应答率为11%，中位响应时间为4.2个月。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗治疗已经接受过至少2种转移性疾病化疗方案的转移性乳腺癌患者 (化疗方案应包括蒽环类或紫杉醇类药物)。

最近几年，国内的乳腺癌发病率逐年升高。尽管乳腺癌筛查有助于疾病的早期发现，但依然有大约10%的患者在确诊时就已经患有局部晚期或者转移性乳腺癌。

转移性乳腺癌的治疗并不容易，除了原位癌的手术以及辅助放疗，大部分病人还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂 (紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类)，蒽环类药物，以及吉西他滨，氟尿嘧啶等抗代谢药物。

对于转移性乳腺癌患者来说，尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药。因此艾日布林这种新的、非紫杉烷类的微管抑制剂的出现将会为这部分患者的治疗提供新的可能。

除了转移性乳腺癌，艾日布林也对脂肪肉瘤的治疗产生了很大影响。在一项招募了143名脂肪肉瘤患者的临床试验中，相比达卡巴嗪，艾日布林能够显著延长患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 个月) 以及中位无进展生存期 (2.9 vs 1.7个月)。2016年1月28日，FDA批准艾日布林用于先前经过蒽环类方案治疗的晚期或转移性脂肪肉瘤患者的治疗。

虽然艾日布林的化合物专利将于2019年6月19日到期，但放眼全球，开发艾日布林原料药或制剂的仿制药企业屈指可数，最主要的原因是艾日布林的工业化生产极其困难。

化药合成界的珠穆朗玛峰

相比软海绵素B，尽管经过改造之后的艾日布林的结构已经被极大简化，但分子结构中依然含有19个手性中心，合成非常困难。事实上，截至目前艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。

早期药物研究阶段需要的化合物样品量不多，在这个阶段需要克服的困难是合成策略的可行性。由于艾日布林结构中的大环内酯结构框架与软海绵素B的大环内酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于软海绵素B的全合成策略。Kishi实验室以及卫材的药物化学家的共同努力，通过62步反应成功地在成本可控的情况下对艾日布林进行了放大合成，使艾日布林顺利地推进至临床研究。

尽管最初的合成策略能够满足早期研究的需求，但该合成方案却无法将化合物合成放大至克级别。由于临床前毒理学评价对于样品量的需求较大，因此在第二代的艾日布林合成策略中，药物化学家对产率较低的关键偶联反应步骤进行优化，使全合成的总收率达到了17%，最终使艾日布林的全合成首次达到了克级别，从而保证了临床研究用药的需求。

尽管第二代的艾日布林合成策略满足了临床研究用药的需求，但如果要进行工业化生产依然需要对合成方案进行优化。在这个过程中需要解决的问题很多，比如如何减少色谱纯化步骤，如何优化关键反应的溶剂、反应温度、反应时间，从而更加高效地进行放大合成。而且由于艾日布林结构中的手性中心数量非常多，合成过程中的手性中心控制，手性异构体的定性定量分析都不是容易解决的问题。

从国内的注册申报情况来看，仅有卫材的原研药提交注册，尚无任何一家国内药企的仿制药申报。但据笔者所知，目前全球范围内攻克艾日布林合成和工业生产难题的企业仅有恒瑞医药、博瑞生物医药等极少数的几家公司。

从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。

艾日布林的成功上市体现了制药公司化学合成以及工业化生产所能够达到的新高度，也是一家制药企业技术能力和研发实力的绝对体现。在卫材之后，国内有哪家企业能够成功完成艾日布林的工业化生产，攀上化药合成界的珠穆朗玛峰？请大家拭目以待。