默克/GSK建立全球合作联盟，签订37亿欧元升级版PD-1开发协议

2月5日，德国默克与GSK宣布双方达成全球战略合作联盟，联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824（bintrafusp alfa）。 

根据协议，默克可以从GSK获得3亿欧元首付款，基于肺癌临床数据的5亿欧元研发里程金，以及未来29亿欧元的上市和商业销售里程金，整个交易的总额达到37亿欧元。双方将共同负责M7824未来在全球范围内的临床开发及商业推广，由此产生的成本和利润也由双方平等分担。

M7824是一种双功能的融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

截至目前，有10种以上不同癌症类型的近700例患者在I期研究中接受了M7824 的治疗。M7824在晚期NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。ASCO2018大会上公布的M7824的两项早期临床数据也成为大家关注的焦点。

1）接受过铂类药物化疗但未接受过PD-1抑制剂的IV期NSCLC患者，分别接受500mg(n=40)和1200mg(n=40)M7824单药治疗。数据显示，1200mg高剂量组患者的ORR为27.5%，其中PD-L1阳性(PD-L1>1%)患者的ORR达到40.7%(n=11/27)。PD-L1高表达(PD-L1>80%)患者的ORR高达71.4%(n=5/7)，优于PD-1抑制剂一般20%-40%的应答率。

2）HPV相关癌症患者使用不同剂量的M7824进行治疗，其中12位确定携带HPV感染。对于这12位确定HPV感染的肿瘤患者，1例肿瘤完全消失，4例肿瘤明显缩小，1例肿瘤稳定，总有效率高达41.7%，优于PD-1抑制剂一般20%以下的应答率。

M7824可以降低联合用药的副作用，而且由于TGF-β通路对肺纤维化的发展也起着关键作用，抑制TGF-β通路不仅可以提高非小细胞肺癌的疗效，还有可能降低患者因放化疗引起的肺炎和肺纤维化。鉴于Y-Traps这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1抑制剂或者升级版PD-1抑制剂，目前有多项针对难治性癌症的临床研究正在进行，除了上述I期研究外，包括一项比较M7824和Keytruda作为单药一线疗法用于PD-L1高表达晚期NSCLC的疗效和安全性差异的II期研究。

默克医疗健康业务CEO Belén Garijo表示：“M7824有望给难治性癌症患者带来新的生机。GSK对肿瘤领域有强烈的投入意愿，是一个理想的合作伙伴。我们双方也有不同的优势可以互补合作，成为这类新型肿瘤免疫疗法的领军企业。我们期待全面发掘M7824 对一系列癌症的治疗潜力。”

GSK首席科学官&全球研发总裁Hal Barron表示：“尽管肿瘤治疗取得了很大的进步，仍有很多难治性癌症患者无法从当前的免疫疗法中获益。M7824是融合两种不同生物学功能的蛋白药物，在某些癌症患者中也显示出了令人兴奋的治疗效果。我很期待这种首创的免疫疗法能够改变癌症患者的命运。”

GSK重回肿瘤领域之后，刚刚宣布收购Tesaro。此次与默克达成合作也体现了GSK对I-O疗法、细胞疗法、表观遗传学、基因编辑等前沿领域的重视和投入。制药巨头在某个药物上建立合作联盟或者深度捆绑并不鲜见。默沙东就在2017年围绕奥拉帕利、仑伐替尼先后与阿斯利康、卫材达成了总额85亿美元和57.55亿美元的合作协议。