Nature评论 | 泽布替尼中美注册审批历程差异
BTK抑制剂是中国创新药进行全球竞技并且取得领先优势的领域之一。2019年11月15日，泽布替尼（zanubrutinib）获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）患者，成为首个在美国获批上市的中国原创新药。2020年6月3日，泽布替尼获中国国家药品监督管管理局（NMPA）批准上市，实现了中国创新药在中美两地同步开发并且均成功获批上市的“零”的突破。
泽布替尼是中国创新药开发历史上值得深入研究的一个代表性案例。7月10日，Nat Rev Clin Oncol杂志（影响因子 53.28）发表了清华大学陈晓媛研究员团队的一篇文章，概述了中美药品监管机构对泽布替尼的监管流程和审评考虑，讨论了中国和其他国家同时审查批准药物的潜在途径。
药物在多个国家同步开发能够缩短药品上市周期，有利于提高可及性。中国持续深化的药品监管政策改革也为研发企业将中国列入全球同步开发计划提供了越来越有力的支持[1]。与此同时，中国的生物制药行业也开始面向全球市场研究开发创新疗法[2]。BTK抑制剂泽布替尼是首个同时获得美国FDA和中国NMPA批准的由中国企业开发的新分子实体，中美两地药监机构批准该药上市都是以一项在中国开展的关键临床试验的数据为主要依据[3-4]。考虑到泽布替尼在中美两地走了一条相似的审批路径，我们比较了FDA和NMPA的审评数据资料要求、审评考虑和流程，同时也探讨了中国和全球其他国家合作进行药品同步审评审批的可能路径。
泽布替尼是百济神州2012年发现的第二代BTK抑制剂，2014年在澳大利亚启动该药物用于治疗B细胞恶性肿瘤的首个人体临床研究BGB-3111-AU-003，2015年进一步在美国和其他国家开展了扩展队列研究。
基于初步疗效数据，中国国家药品监督管管理局药品审评中心（CDE）与申请人百济神州在2016年12月达成共识，未来可以基于一项针对中国复发/难治（R/R）MCL 患者的单臂II期试验（BGB-3111-206）的临床结果有条件批准泽布替尼的上市申请。百济神州在2018年8月向NMPA提交了包含这项关键试验数据的NDA，并在2020年6月3日获得有条件批准[3]。
与此相似，FDA在2018年8月举行的pre-NDA沟通会议中也同意百济神州可以基于BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003中的数据提交上市申请，但要求更长时间的临床随访，以记录患者的持续应答情况。泽布替尼在美国的NDA于2019年6月提交，比在中国提交NDA的时间晚了10个月。随后，FDA于2019年11月14日加速批准了泽布替尼的R/R MCL适应症[4]。
尽管泽布替尼在中美两国提交NDA的时间有先后，但是截至批准时在两地提交的NDA申请资料包含了相似的核心数据集[4-5]。疗效分析数据主要来自关键研究BGB-3111-206中的86例患者和BGB-3111-AU-003研究中的32例R/R MCL患者。安全性分析数据还包括了来自于BGB-3111-1002、BGB-3111-205和BGB-3111-210研究，共511例B细胞恶性肿瘤患者。百济神州也在审评期间向NMPA滚动提交了更新的安全性数据[5]。
泽布替尼在中美两地NDA的关键临床数据
在BGB-3111-206研究和BGB-3111-003研究中，泽布替尼显示出了快速而持久的应答[4]。值得注意的是，BGB-3111-206研究中R/R MCL患者的完全缓解率为59%，数值上高于已上市的BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）或阿卡替尼（acalabrutinib）。总的来说，鉴于泽布替尼较为令人信服的疗效数据以及在大量人群中具有良好耐受性的安全性证据，FDA和NMPA两个监管机构以加速通道批准了泽布替尼上市（美国为加速批准，中国为有条件批准）[4-5]。
复发/难治性套细胞淋巴瘤的获批药物
这是FDA首次根据主要来自中国患者的关键数据批准一个新药。平均而言，FDA先前批准肿瘤药所依据的关键试验中大约包含22%的亚裔患者[6]。FDA在受理以中国人为主的临床数据时，考虑的主要因素包括人口代表性、种族差异以及足够的白人患者安全性数据[4]。同样，NMPA CDE在接受境外数据时也强调会着重考虑种族敏感性分析、数据可外推性和研究之间的一致性。作为快速批准的一个条件，两个监管机构都要求百济神州继续在III期试验（BGB-3111-306；NCT04002297）中确认泽布替尼的疗效[4-5]。
在对相似的数据进行优先审评之后给予快速批准，显示了中美药品监管一致的科学监管原则和要求。然而，NMPA的批准时间比FDA滞后6个月也显示出了中美在药品审评审批机制的不同。按照程序，在正式批准前，两个机构都要进行pre-NDA会议、NDA受理、资料形式审查、技术审评、GCP或GMP现场检查。然而，审评周期和流程的差异导致了中美两地批准的时间差。例如，FDA通过受理前严格的NDA资料立卷审查（filing review）来提高申报资料的完整性以减少发补和多轮审评的情况。相比之下，NMPA通常需要进行一轮或两轮数据补充和审评。
此外，FDA的技术审评和现场检查是并列进行的，NDA受理之后即启动了生产现场检查，而NMPA的生产现场检查通常是在对药品生产工艺和质量标准确认之后进行的。就泽布替尼而言，GCP现场检查是在对NDA申报资料首轮审评完成后进行，GMP现场检查则是在补充资料审评完成之后进行。按照基于风险的检查理念，由于泽布替尼在中国的生产工厂是新建的生产厂，NMPA对其进行了动态的全过程检查；而FDA是基于其美国生产供应商的良好合规和质量控制记录进行的抽查。另外，在中国的生产现场检查后还要进行药品抽样送检进一步延长了整个审评周期。
泽布替尼在中国的NDA获得批准共历时21个月是个相对特殊案例，有多方面因素的影响。2019年中国获得优先审评资格的其他药物NDA的平均是12~14个月审批周期。比如，由中国本土企业开发的PD-1抗体药物特瑞普利单抗和信迪利单抗以及第三代EGFR抑制剂奥美替尼的上市申请审批周期均少于12个月。一些外部因素可能也影响了泽布替尼的审批周期，比如2020年的新冠疫情可能影响了现场检查的进度。
尽管中国的药品审评已经取得了巨大的进步，但未来仍有几方面的工作需要监管机构考虑改进，包括优化审评流程，细化资料提交要求，以及更充足的审评资源[2,7]。事实上NMPA已经开始实施一些优化措施，比如根据2020年7月1日生效的《药品注册管理办法》，今后的药品技术审评将和现场检查同步进行，对启动检查和完成检查的时间进行了明确规定。新版的《药品注册管理办法》同时鼓励减少多轮审评，由此可能会出台后续文件对申报资料提出更细化的要求，让整个审评流程更加标准化。此外，在正式提交NDA之前进行资料实时审评也可以缩短审批周期。比如2018年FDA开始实施实时肿瘤药审评计划（Real-Time Oncology Review, RTOR），以加快肿瘤药的审评流程。
全球药监机构进行充分的数据信息和意见沟通有助于加快药物在多个国家的审评和批准。自2019年以来，FDA一直在与澳大利亚和加拿大的监管机构合作，在Orbis计划（FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为国际合作伙伴之间同时提交和审评肿瘤产品提供了一个准则）下进行同步药物审查[8]。在当今持续创新的研发生态系统和不断改善的监管环境下，期待在不久的将来，中国药监机构可以和全球其他监管机构进行联合审评，从而实现药物开发和批准的同步进行，最终使得药物能够在世界范围内，更早地普惠更多的患者。
致谢：本文撰写过程中，广东省人民医院吴一龙教授、沈阳药科大学苏岭教授、北京协和医院周央中医生，国家药品审评中心张宁及任连杰、杨森制药研发中心李自力对文稿内容和信息进行了讨论并提供了建议，对此表示衷心感谢。医药魔方整理提供了与泽布替尼研发和审评相关的公开数据信息，在此一并表示感谢。
参考文献：
[1] Wang, M. Clinical trials and drug approvals continue to accelerate in China. Lancet Oncol. (2017).
[2] Zhou, Q., et al. The changing landscape of clinical trial and approval processes in China. Nat.Rev. Clin. Oncol. (2017).
[3] National Medical Products Administration. National Medical Products Administration Approves Zanubrutinib (2020) http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/377969.html
[4] U.S. Food and Drug Administration. Drug Approval Package: BRUKINSA (2019) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/213217Orig1s000TOC.cfm
[5] Nasdaq Investors. BeiGene Announces the Approval of BRUKINSA™ (Zanubrutinib) in China for Patients with Relapsed / Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphomaand Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma (2020) http://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details/beigene-announcesapproval-brukinsatm-zanubrutinib-china
[6] Ramamoorthy, A. et al. Demographic composition of select oncologic new molecular entities approved bythe FDA between 2008 and 2017. Clin. Pharmacol. Ther. (2018).
[7] The New York Times. The F.D.A. Is in Trouble. Here’s How to Fix It. (2020) https://www.nytimes.com/2020/01/11/opinion/sunday/fda-commissioner-stephen-hahn.html
[8] Morrison, C. Fresh from the biotech pipeline-2019. Nat. Biotechnol. 38, 126–131 (2020).