加速批准，新药监管的新挑战

PD-1/L1药物的商业价值毋庸置疑，2020年全球市场规模已经接近300亿美元，默沙东Keytruda更是以143.8亿美元的销售收入位居畅销肿瘤药榜首，也是当前仅次于Humira的全球销售额第2高产品，有望接过“药王”的称号。

然而2021年伊始，PD-1/L1领域却传来了不好的消息，K药、I药、T药分别撤回了之前被FDA加速批准的一项适应症，其中Imfinzi和Tecentriq撤回的都是其全球首批的适应症尿路上皮癌。去年6月，默沙东也宣布Keytruda+标准化疗 vs 化疗一线治疗晚期或转移性膀胱癌的III期KEYNOTE-361没有达到预设的OS和PFS复合终点，虽然OS和PFS较对照组都有改善，但是没有统计学上的显著差异。这不免也会让人对Keytruda在膀胱癌一线疗法适应症上的前景产生担忧。

膀胱癌：PD-1/L1药物突破的阶梯

膀胱癌可以说是PD-1/L1药物取得突破的阶梯，尤其是对于PD-L1药物而言，罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzai均是通过在这个瘤种上获得FDA加速批准而实现首次上市，而默克的Bavencio（阿维鲁单抗）可以说也是在膀胱癌上赢得了迄今最漂亮的一仗。其他PD-1药物，诸如O药、K药，也都是较早就以加速批准的方式拿下了膀胱癌这个大适应症。

PD-1/L1药物的获批对膀胱癌的临床治疗实践产生了重大影响。在PD-1/L1药物获批之前，膀胱癌的一线药物治疗主要以铂类为主，对于铂不耐受患者或者复发患者而言，没有标准的治疗手段，也只能选择紫杉醇类、培美曲塞等化疗药物，且毒性较大。PD-1/L1药物在膀胱癌中的突破确实是为患者带来新的选择。

但是在加速批准上市近5年后，Imfinzi、Tecentriq先后自主撤回首发适应症（膀胱癌二线用药）的上市资格，目前也只有Bavencio和Keytruda保有膀胱癌一线和二线用药资格。到目前为止，已经有4项FDA加速批准的适应症撤回，这种态势之下，PD-1/L1药物可能还有一些适应症的前景会变得扑朔迷离。

PD-1/L1药物撤回的适应症

让人欣慰的是，膀胱癌的二线治疗临床需求在近年来随着一些first in class新疗法的获批也得到了满足，比如Seagen公司开发的首个靶向Nectin-4的抗体偶联药物Padcev，这是第一个在临床试验中证明对铂类化疗和PD1/PDL1治疗失败的尿路上皮癌有效的药物，以及强生开发的首个FGFR抑制剂erdafitinib，作为二线疗法的确证ORR达到40%，均丰富了临床治疗选择。

加速批准：监管的新挑战

FDA实施加速批准的目的，是针对缺少有效治疗手段的严重或危及生命的疾病，采用可以预测临床受益的替代终点等数据批准上市。上市的条件之一，就是企业要继续完成上市后的临床确证性试验，若达到预期的临床获益与风险比，FDA会将加速批准转为完全批准，否则将撤销加速批准。如今看来，加速批准的适应症即便是没有在验证性临床中获得积极结果，也没有被“加速”撤销，比如阿替利株单抗IMvigor211研究结果在2017年5月公布，时隔近4年之后，才撤回了该适应症。

CDE在2020年11月正式公布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》，但在公布前已经有几款药物通过附条件批准上市，这些药物在上市后是否会按照《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》要求，在规定的时间内完成和提交确证性临床试验及结果，将是CDE对附条件批准上市药物的监管新挑战。CDE也不妨回应社会关切，监督和督促企业按计划推进确证性临床研究，并及时公开或督促企业公开相关研究信息。

通过检索药物临床试验登记与信息公示平台（chinadrugtrials.org.cn）发现，企业更热衷的仍然是用于拓展适应症的临床研究。其实，对于企业而言，既然已经计划提交附条件批准，足以说明药物显示了早期的临床获益迹象，及早开展确证性临床试验的登记和研究也是一种加速获批的手段，毕竟附条件批准仍需沟通和公示，并不是每一个药物都足够以附条件批准的形式上市。更早开展确证性临床研究也是对药物治疗信心的体现。另一方面，企业更应该关注与批准适应症相关的标准疗法和新疗法的更替，及时设计和开展针对先进标准疗法的对照研究，也只有此，才能证明研究药物的疗效先进性，这一点也应被监管机构纳入动态考量之中。

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