内功心法、成功有道——以患者为核心的创新药开发与思考

2021年2月，BIO、Informa Pharma Intelligence和QLS联合发布报告《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》，可以看出，创新药从临床Ⅰ期开始到最终上市，成功的概率不足10%；对于国内药企热衷的肿瘤药物，能够成功上市的概率则为5.3%。真应了那句话：创新药开发，九死一生。

国内企业的创新药主要是以me-too/follow药物为主，成功的概率相对高一些。不过随着Fast follow的战略前移，国内创新药也在聚焦早期还没有通过临床概念验证的靶标。因此，不难想象，相较于me-too药物，Fast follow或将显现更多的失败案例。面对药物开发和失败，有那些必须修炼的“内功心法”，才能让我们做到“成功有道”？

01 不为失败找借口，只为成功寻证据

既然是开发创新药，失败不可避免，这本就不是什么可耻的事情。缘何国内药企多数扭扭捏捏，犹抱琵琶半遮面？恐怕更多的是企业商业价值考量，或为上市公司股价走势担忧。对于创新药研发失败，无论文字游戏多么完美，归根结底的原因还是药物的疗效与安全性问题，而且大多数是疗效问题。

令人欣慰的是，百奥泰做出了新的表率。2月9日、3月5日连续发布公告终止多项创新药的开发，几亿研发资金付之东流，股价也如意料中大跌。但其敢于直面失败、勇于承担的社会责任，脱帽露顶王公前的魄力，还是值得称道。

除了终止开发的在研药物，还有一些上市药物，尤其是附条件批准的药物，也需要有确切获益的验证性临床证据证明自己 。如果上市后的确证性临床研究失利，真实世界数据便是救命稻草，而不应归因于其他客观因素。

需要指出的是，国内药企的创新药开发、临床进展和试验结果的透明度仍有待加强。对于正常的药品审批路径而言，企业是否及时公开临床结果、选择何时公开，外界并无权利过多要求。但是，纳入优先审评、突破性疗法资格的药物，及时公开临床结果也算是应尽的社会责任。我们当然相信CDE审评专家的公正性，不过，优先审评、突破性治疗药物毕竟占据了其他药品的审批资源、社会资源。另一方面，在药物获得优先审评和突破性治疗资格时，需要向社会公示相关数据，否则社会监督也将形同虚设。

不为失败找借口，只为成功寻证据。一个药企，不应该只有笑对成功产品的豪气，更应该有面对非优甚至失败药物的勇气。客观公正、实事求是的药品研发态度，科学创新、勇于担当的社会责任，或许也是基本的创新药开发“内功心法”。

02 资本共赢，以临床价值为目的

创新药开发，除了九死一生，还普遍流传一个“10年时间、10亿美金”的“双十”定律。随着科技进步，创新药开发的平均周期有所缩短，但是所需资金并且没有明显降低（me too/follow除外）。

诚然，创新药的开发离不开资金的支持。资本对于创新药的研发应是助力，而不应当把创新药纯粹作为资本回报的工具。资本逐利也无可厚非，正如失败药物的开发成本必然要通过向成功药物分摊成本的方式收回，但是我们更应该铭记“药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的”。因此，如果资本与创新药开发最终能够共赢，自然是让人喜闻乐见。但若只是为了资本市场而开展的企业并购重组、管线搭配、IPO前疯狂License in……等种种行为就值得反思，究竟会有多少药物能够最终胜出并真正让患者受益？

而创新药能否成功，临床价值的体现至关重要。反观me-too/follow药物，临床开发几乎全部选择了与对标药物相同的开发策略与研究路径，甚至适应症的选择和拓展顺序也出奇一致。这种策略，虽然成功率获得大幅提高，但是否真正直接的满足了临床需求、患者的药物可及性？

对于已经改变临床实践、纳入指南的治疗药物，即便是me-too/follow的对标药物，更多的后来者仍然选择与先前疗法进行头对头。如此，成功本是理所应当，失败才是出乎意料。

03 全球化视野，聚集源头创新

临床研究是决定创新药生死的关键开发步骤，也是最耗费资金的开发阶段，但是却不是创新药成功的必胜法宝，各种临床开发策略也只能算是加速成功的弯道密诀。真正决定一个创新药是否成功的心法，还是创新药自身的“特性和秉性”。

在PD-1药物“内卷”之后，全球化成为新目标。创新药能否走向全球，关键还在于药物的源头创新。创新药源头创新不一定就是First in class，白蛋白紫杉醇类的药物就为我们做了示范。

对于Fast follow而言，对标药物尚未完成临床概念验证，何谈自身的Better/Best？Me similar或许才是最好归宿。源头创新，是在药物设计之初便有了其真正意义上的独特潜力和差异，而不能仅是结构上的similar和专利中的差异。

礼来的新一代KRAS抑制剂LY3537982，细胞活性至少提高了10倍，而靶标占有率更是从70%提升至90%以上。虽然临床前的优异数据不一定代表着临床优势，但是，起码具备了竞争的潜质。总之，Fast follow药物的临床差异，不应该寄希望于结构上similar的偶然所得，应该来源于真正的源头设计。

结语

无论是以临床价值为目的还是源头创新，本质上都是以患者为核心的创新药开发“内功心法”。创新药的成功必定来源于以临床真正需求的源头设计，也应该是最基本的“成功有道”法则。客观公正、实事求是、脚踏实地的走过中国创新药必经阶段，创新药的未来才能阳光明媚、碧空万里。

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