偏头痛药物市场：又一片竞争激烈的蓝海？

偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，严重影响睡眠质量，伴有恶心、焦虑、抑郁等，会影响青少年的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降，影响全球大约10%的人口，女性的发病率是男性的3倍。美国大约有3600万例偏头痛患者，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。由于病理机制尚未完全阐明，目前仍无能够彻底治愈偏头痛的药物。

1990s出现的曲普坦类药物仅仅是缓解偏头痛发作时的头痛程度，并不能预防偏头痛发作。自曲普坦类药物以后，再无任何具有突破性意义的偏头痛药物上市。2014年4月FDA批准托吡酯（1996年获批用于预防癫痫，2004年获批用于预防成人偏头痛）用于预防青少年的偏头痛发作，2015年美国头痛学会/美国神经病学学会新发布的偏头痛治疗指南所做推荐仍是曲普坦类（阿莫曲坦、依立曲坦、罗曲坦、舒马曲坦和佐米曲坦）、麦角胺衍生物（双氢麦角胺鼻喷剂和吸入剂）、非甾体类抗炎药（双氯芬酸和布洛芬）等老药，由此可见偏头痛是一种医疗需求远未得到满足的疾病。

不过随着病理机制研究的深入，人们发现降钙素基因相关肽（CGRP）的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，由此人们尝试通过抑制CGRP的活性来缓解头痛和预防偏头痛发作。目前CGRP已经被确定为最具潜力的偏头痛治疗和预防靶点，CGRP受体拮抗剂的研发也随之竞争激烈起来。有分析预测，率先上市的CGRP抑制剂类偏头痛药物，产品最高年销售额可达125亿美元，而后来者合计不过几十亿美元，差别之大可见一斑。

由于CGRP及其受体在体内分布广泛，口服小分子CGRP受体拮抗剂将这条信号通路完全抑制就会不可避免地产生严重的副作用，默沙东的2个口服CGRP抑制剂（MK-0974和MK-3207）正是因为肝毒性问题无法解决而在2011年宣告失败。有了默沙东的前车之鉴，制药企业随之把目光转向了局部注射的单抗药物。目前主要有Teva、礼来、Alder生物制药和Amgen这4家领跑。

四个在研anti-CGRP单抗的疗效比较（vs安慰剂）

目前看来，Teva无论在开发进度还是疗效数据方面都是最为领先的一家。IIb期研究显示，TEV-48125治疗1周后，每月头痛天数相比安慰剂组明显减少（6 vs 3.34天），超过50%患者的头痛天数减少50%以上。亚组分析中，15%的患者在治疗3个月后无头痛发作，1/3的患者头痛天数减少75%以上，明显优于礼来和Amgen。

当然并不是说小分子CGRP抑制剂就不行了，Teva 11月25日宣布从Heptares手中获得一系列新型小分CGRP抑制剂的全球独家开发、生产及推广权利，为此支付了$1000万预付款，并承诺支付$4亿研发和上市里程金以及销售分成。Heptares有多个候选小分子CGRP抑制剂预计2016年可以进入I期临床。Teva全球研发总裁及首席科学官Michael Hayden表示：“Heptares拥有全球领先的基于G蛋白偶联受体（GPCR）结构来设计和开发候选药物的技术平台，有望开发出具有突破性意义的偏头痛治疗药物，这对我们的单抗药物TEV-48125是非常有利的补充”。看来Teva并不想把鸡蛋放在一个篮子里。

另外，Allergan今年7月以2.5亿美元现金打包收购了默沙东的口服偏头痛药物开发项目，包含MK-1602（II期）以及更早期阶段的MK-8031。Allergan的主打产品是以抗皱美容著称的A型肉毒杆菌毒素产品Botox，不过Allergan正在开发Botox治疗偏头痛的适应症，今年5月国际头痛大会公布的一项结果显示，Botox治疗后1/3患者的头痛天数减少75%以上，47%患者的头痛天数减少50%以上。只是不知道这项研究是否存在性别偏倚，女性偏头痛患者注射一针Botox会不会觉得自己从头到脚都美，心情好自然就不头痛了呢？

更有戏剧性的是，立志做偏头痛领域领导者的Teva刚与Heptares签订小分子CGRP抑制剂的合作，刷完屏的Pfizer-Allergan在11月30日前后脚也与Heptares签订了战略合作协议，期望借助其GPCR技术平台合作开发10个小分子药物，覆盖多个疾病领域。为什么说戏剧性呢，因为TEV-48125（LBR-101, RN-307）曾经可是属于辉瑞的，有兴趣的朋友自己去查查吧。

—【医药魔方】—

以数据揭示医药行业

| 思想·创意·严谨 |

联系方式：[e-mail]