科学是中药研究的必由之路
科学是中药研究的必由之路
中药的研究，只有科学道路、还是有不同于科学的道路？
中药的标准，应该是科学的、还是有不同于科学的标准？
如果审视科学，回顾历史，可以看到：
中药的研究只能是科学的研究，
中药的标准必须是科学的标准。
我国最权威的中医中药研究机构，由“中医研究院”更名为“中医科学院”，恐怕与国家认定科学是中医中药研究的必由之路也不无关系。
为什么药物的研究和标准必须是科学的？
所有的药物，都必须是“真”的。
没有任何药物敢于承认是假的，而坚持继续推广。但有药贩子希望用其他方法，绕过其假药被公开识破的标准。
多个国度、地区，不同人发现的药物，都必须是“真”药，不能是假药。
经过多年的探索，现代药物对真药有三点核心要求：
1）疗效：对特定的疾病或症状，有治疗效果；
2）副作用：在可以容忍的程度；
3）一致性：不同来源、批次的药物必须一致。
谁来验证疗效？不能是一个人说了算，既不能是一个病人、也不能是一个医生、或一个旁观者说了算。如果只是一个人说了算，如果不需要验证，那么就不可能区分真药和假药，也不能区分良医和骗子。需要有可以公认的标准和程序，需要可以验证。
怎么算有治疗效果？人类为在过去几百年更有共识的答案。为了验证疗效，1747年之后，才有药物需要经过对照试验的概念（见附件，饶毅：《生物学概念与途径》第12章“药物与生物”）。到了二十世纪后半叶，才有用安慰剂作为药物对照的方法，并要求试验需要双盲，用药者和给药者都不知道病人是用了药物、还是用了安慰剂，以期减少用药者和给药者因为预期而带来的偏差。
副作用的可容忍范围，也需要根据药物不同、治疗目标不同、疗效不同，而有独立于药物销售方和病人的机构，拿出独立于药物销售方和病人的标准和程序，进行确定。如果没有公认的程序，就不能区别对待真药和假药、好药和怀药，而纵容庸医、或假药贩子。
药物的一致性也是药物真实可靠的重要保证。单个化学分子，不同的药厂、不同的批次，曾经都出现过质量、纯度不同的问题，甚至真的化学分子少、而杂质多的问题。所以，为了病人的安全，才要求不同厂家、同一厂家不同批次的化学分子，必需一致，才是同一个药。来源于植物的中药，更需要保证产地、季节、成药部分的一致性，要不然，每次可能分子成分差异太大。
要求中药立即全面满足以上标准，目前尚有困难。但有困难不等于否定科学标准的正确性。中药可以有过渡期，可以有过渡期的标准或做法，但最终不可能要求例外。
如果不以以上三点要求中药，有什么方法可以保证每一味中药的“真”？需要能够提出可替代的标准，说明为什么替代的标准更好，而不能没有道理地否定作为人类文明结晶之一部分的以上三点要求。
现代医药来源于多个地区
现代科学传承多个文明
我们的中药传统历史悠久，但是世界上很多文化、很多人群、很多国家和地区都曾在不同程度上出现医药相关的发现或发明。受古希腊科学传统影响的西方诞生了现代医学和现代药学，在中国有时被误称为西医、西药。所谓“西药”吸收了人类文明发生过程中很多地区的成就，不仅是欧洲。
人类可能在6000年前就用了柳树皮。1763年英国神父Edward Stone (1702-1768)介绍其六年来用柳树皮治疗发热。1876年，苏格兰医生Thomas MacLagan(1838-1903)发表文章介绍柳树皮治疗风湿热的痛疼和发热。意大利（Fontana，1824；Rigatelli，1824）、德国科学家分离纯化柳树皮化学成分，最后法国科学家于1830年获得较纯的水杨酸的糖甙。1838年意大利科学家Raffaele Pirìa (1814-1865)确定其分子式。1853年，德国科学家无意中合成了乙酰水杨酸。德国Bayer公司药学部犹太科学家Arthur Eichengrün (1867-1949) 安排Felix Hoffmann (1868-1946)在1897年合成水杨酸的衍生物乙酰水杨酸。1899年Bayer公司药理部Heinrich Dreser (1860-1924) 证明乙酰水杨酸治疗作用。1899年起以阿司匹林商品名在德国开始销售，1900年起在美国销售，风靡全球，造福人类百年不衰。
在抗疟疾的药物方面，早就全球风靡的奎宁，并非起源西方，而是起源于秘鲁的土著。他们知道金鸡纳树的树皮可以治疗疟疾，用糖水泡树皮可以减少树皮的苦味。17世纪的传教士将金鸡纳治疗疟疾的方法引入欧洲。在国王查尔斯二世用后，英国更为流行使用。
1820年，法国科学家从金鸡纳树提取出单体的化学分子奎宁，它是金鸡纳树皮抗疟的分子。奎宁可以化学合成，也可以从金鸡纳树皮中提取，曾经很长时间提取比合成在经济上更合算。以后科学还合成了氯喹，避免奎宁的一些副作用。
但是，并没有人把奎宁称为秘鲁药、或者美洲印第安土著药。事实上，这只是一个例子，还有很多其他例子如牛痘免疫等等，说明现代医药是兼容并包的，在科学精神指导下，以科学的方法，按科学的标准，吸纳全世界所有民族和地区的经验，从植物、动物、矿物等等来源中得到治疗有效的药物。
有更多的事实证明现代的科学也吸收全世界的成就，不是西方科学，而是世界科学。中国的科学传统虽然相当薄弱，但也对世界也有所贡献。中国也积极吸收世界的科学，没人要独创中数、中物、中化、中生以区别于世界的数学、物理、化学、生物。
历史回眸：中药抗疟的现代化研究之路
中药的现代科学研究，19世纪的日本就有贡献。在内忧外患的艰苦环境中，中国人也前赴后继用现代科学研究中药，像现在大家熟知的诺贝尔奖得主屠呦呦先生，而中药现代化的历史迄今已逾百年。
1923年至1925年，陈克恢在美国获得生理学博士后曾回国两年，在北平的协和医学院药理系工作，他在那里的研究分别于1924年和1926年发表了两篇英文论文，发现麻黄素的药理和临床应用。他从舅舅那里知道中药麻黄的重要性，麻黄的化学成分麻黄素由日本人用化学方法提纯，而他发现药理和临床作用时只是一个刚刚获美国哲学博士的年轻科学工作者，其后麻黄素在全世界得到应用。
麻黄素和它的衍生物很可能是全世界销量最大的从中药取得的单体化学药物，其中就有一个年轻人在中国普遍缺乏科学的时期在北平做的工作。陈克恢在中国工作两年后，回到美国再攻读了医学博士学位，曾任礼来药厂研发部主任、美国药理和实验治疗学会主席、国际药理联合会名誉主席，成为百年来在全世界取得最高学术地位的华人药理学工作者。
在抗疟药方面，我国药理学家张昌绍教授是从中药提取化学抗疟分子的先驱。毕业于上海医学院的张昌绍，留学英国伦敦获药理学的博士学位，后在美国工作过。1940年代初，张昌绍离开环境优裕的美国，回到战争中的祖国，在重庆的中央卫生研究院和上海医学院任职。他放弃自己的神经药理研究，转而研究中国当时需要的抗疟药。因为在战争期间，大批中国军人、中国平民进入疟疾高发区，外国军队也在疟疾高发区作战，都迫切需要抗疟药。
荷兰殖民者在印度尼西亚的爪哇岛大量种植金鸡纳树，到1930年代占世界总量的97%。日本占领爪哇岛后，金鸡纳树的产地被日本控制，盟军在需要抗疟药的情况下却丧失了抗疟药原料来源，所以盟军在当时非常希望发现新的不依赖于金鸡纳树的抗疟药，美国、英国、中国都在研究新的抗疟药，只是开始没人相信中国会有重要发现。
美国不仅科学水平比中国高很多，而且本土没有发生战争，而中国当时很多科学家生活都有困难，包括西南联大的一些教授的太太都在外面摆地摊，补贴先生教书的收入。有一些科学家没有玻璃试管，而是用竹子做试管，在这样的情况下要发现抗疟药可能近乎天方夜谭。
中国和外国（如越南、印度）都流传过植物常山可能治疗疟疾的说法，常山也出现于抗疟中药复方中。在其他科研工作者也有一些研究的情况下，张昌绍带领他的学生周廷冲和技术员等做出了一系列贡献，并与化学家赵承嘏和高怡生等合作，成功地从常山获得单体化学分子常山碱和常山新碱，并证明其抗疟作用。他们从1943年至1948年发表了一系列原创性论文，有很大的潜在的应用意义。
陈克恢关注到中国的药物研究，让美国空军从中国运常山到美国，供美国药厂和大学进行研究，其中加州理工学院的两位化学家也分离到了常山碱，但晚于张昌绍、赵承嘏。虽然当时中美在抗疟药物研究总体上是合作，但实际也出现了竞赛，而且以张昌绍为代表的中国科学家居然领先。
常山碱没有得到应用的原因非常简单，因为它有非常强的催吐副作用，这是一个很奇葩的副作用，常山是作用于疟原虫才治疗疟疾，而导致呕吐是作用于人，所以常山碱同时作用于疟原虫和人是很有趣的一个科学现象。后人希望把抗疟作用和呕吐副作用分开，可惜迄今没有成功。但是从中药得到单体抗疟分子的过程，张昌绍等人为包括屠呦呦的后辈中国科学家提供的典范。
张昌绍长期主持上海第一医学院药理系，一直到1967年在文革中含冤去世。但是张昌绍以及与他相类似的一批留学西方的科学家不仅身体力行、也培养了一批后来的科学家。屠呦呦在北京大学医学院药学系的老师之一楼之岑，也在留学西方后回中国用现代科学研究中药。
在1960年代中期，中国再次出现需要抗疟药。当时中国与越南并肩抗击美国军队，无论是美军，还是越南和中国军队，在越南战场上战斗力下降最大的因素不是直接打死、打伤，而是疟疾，所以双方都希望找到新的抗疟药。
屠呦呦和她的同事们在前人的基础上做了一系列工作，确定了青蒿的抗疟作用，并分离纯化获得单体化学分子青蒿素，证明单体分子的抗疟作用。在这一系列工作中，屠呦呦毫无疑问最具代表性，她当之无愧地获得2015年的诺贝尔生理学或医学奖。发现青蒿素有抗疟作用以后，还有其他的化学家、生物物理学家，包括上海有机所、上海药物所、中国科学院生物物理研究人员参与过不同工作，也都是用现代科学推进青蒿素相关药物的研究和发展。
1970年代的中国还有一个从中药获得的重要科学发现，是哈尔滨医科大学第一附属医院中医科张亭栋先生做出的。在1970年代初期，黑龙江省有乡村医生用砒霜、蟾酥和汞作为复方治疗各种各样的病人，包括感染的病人、癌症的病人。似乎有疗效，但也有毒性。迷迷糊糊，并不清楚。
哈尔滨医科大学第一附属医院药剂科的韩太云药师做了一个制剂，叫癌灵1号，含砒霜、蟾酥和汞。砒霜有毒，如何用作药物是一个很难的问题，西方和中国都用过，可是这些人不能真正叫发现者，因为他们没有确定砒霜到底是用于什么病，没有可以重复、可以公认的药效，而且一不小心可能毒死人而不是治病，只有“以毒攻毒”这个哲学原理是远远不够的。
张亭栋是在其他人的基础上做了一系列工作，从1973至1979年确定砒霜单体化学分子三氧化二砷能够治疗急性早幼粒白血病（APL），1990年代以后在全国推广速度加快，而后在世界上推广，挽救了白血病人的生命。正如张昌绍是常山碱最有代表性的发现者、屠呦呦是青蒿素最有代表性的发现者一样，张亭栋无疑是确定砒霜治癌最重要的代表人物。
百年来，我国建立了现代科学研究中药的途径，用现代化学从中药得到分子，用现代药理学研究这些分子的作用，在实践中获得成功，建立了中药科学研究的传统，证明现代科学研究中药的有效性。
可能存在不符合科学的中药吗？
天才如爱因斯坦可以颠覆牛顿力学，但他并未推翻物理学，而是发展，也证明了科学精神、科学标准、科学原则都能够经受考验，包括某些学科、理论被颠覆的考验。
中药如果超出科学，那需要我国已经出现了很多远远超过爱因斯坦的人，否则恐怕是异想天开。
中药有复方、个体化的说法，既有道理，也有问题。现代科学，包括现代医学和药学，都完全可以包容复方、整体、个体等，而且实际也有扎实的工作。
现代医药学（所谓“西医“、“西药”）并不排除用复方，抗癌药带来癌细胞下降的时候，同时也用提高白细胞的药，减少抗癌药物的副作用。这是很多科学家、很多药厂做了很多动物和人体试验后证明的。但迄今为止一般仅两个药、或少数几个药需要联合应用。
而中药复方经常是很多味药组成，是否需要这么多、是否一定需要复方？常山、青蒿都见于古书的抗疟复方中，但严格的现代科学研究证明它们都单独起作用，复方的其他味中药对于治疗不是必需的。
可能有少数中药复方确实是对的，但绝大多数复方缺乏足够证据。可以从统计推算：中医的复方常常是十几、二十味药，每一味药里面含成千上万个化学分子；谁有足够资料证明某个23味药的复方里面一定不能减掉3味、而必需20味，有没有可能甚至减掉20味、只要3味？
确定一定要23味药的复方，需要多少病人作为样本。而一个复方需要很多人验证，中药书里面的复方数量很多，如果以此计算用多少人做样本，恐怕全世界有史以来没有出生过足够多可以作样本的人数。何况，人不是一般实验动物，也比较困难进行大规模的严格研究，特别在科学缺乏的中国古代。
所以，不宜简单地说中国的药物都是上千年实践检验的结果，有很多检验不够严格、不足以证明其作用。以青蒿为例，有的古书抗疟药方里面根本没有，而有的古书即使有，也常常不能明确方子，或者写错了制作方法，比如用加热的方法，就会导致青蒿素失去活性，根本不可能治疗疟疾。
中药现代科学研究并非只能分离纯化单体化学分子，如果是多个化学分子起作用，也可以通过现代科学发现多个分子，证明它们在治疗上相辅相成、或者可以控制副作用。这在化学、生物化学、药理学都可以做到，虽然工作量大一些。
所谓中医个体化治疗问题更多。现代医学也希望个体化治疗，而且确实做到了针对少数疾病的患者，可以因为其基因不同而用不同的药物，这是现代遗传学和基因组学对医药的重大贡献，开启了个体化医学或精准医学的道路。
但现代医药学的个体化治疗不会因为医生不同而用不同方法，大多数医生都是用同样的标准诊断和治疗病人，当然有些医生水平特别好、有些特别差，但大多数医生的标准是一样的，不会单独为自己设立标准。中医中药中，出现的一个很大问题是，常常对于同一个疾病、同一个病人，用的中药却不一样，恐怕不是个体化，而是诊断、治疗标准的问题。
有些公司试图推动药监局针对中药建立所谓不同与“西药”的标准。需要明确说明什么不同，如不慎重，可能出问题。无论什么药物，一定需要遵循有疗效和安全性两个基本标准，不能脱离疗效和安全性设置其他标准。
科学工作者宜认认真真、扎扎实实用现代科学研究中药，推出对中国和世界有用的药。
科学是中药研究的必由之路。
附件
饶毅《生物学概念与途径》第12章
12 药物与生物
生物的研究和药物的研发可以相辅相成：研究生物可以产生药物，研究药物可以理解生物。按照生物学原理，可以提出药物筛选的方法和途径；通过研究药物作用的机理，可以帮助理解生物学原理。
作为科学的一部分，生物学研究的对象是自然界中的生物，其目的是探索生物的奥秘、认识生物的规律。它也具有应用意义：促进和改善人类的健康。其中重要的手段是获得治疗人类疾病的药物。而研究药物也可以反过来帮助揭示生物过程的机理。
人类对于药物的认识起源很早，世界各地区都出现过传统药。药物的科学研究与人类对于化学的认识和生理学的理解密切相关。化学分析和化学合成困难的时代，难以分析和产生新的药物。生理学基础缺乏的时代，不易理解药物作用机理。需要生物学和化学的共同进步，才能合理设计药物。从包括传统药的天然物质中分离提取有药效的化学分子，标志着现代药物学的诞生。
12.1 药物的效果
目前认为苏格兰出生的海军军医James Lind（1716-1794）首创了严格检验药物作用的记录。长期出海的人会出现坏血病，有人认为桔子或柠檬有治疗作用。1747年，Lind在Salisbury号英国军舰上用12位水手进行了对照试验，每组两人，第一组用苹果汁、第二组食品添加剂硫酸、第三组醋、第四组海水、第五组桔子和柠檬、第六组大麦汤。他的结果显示：第五组有效，第一组稍有改善。他从海军退役后，发表了这些结果（Lind，1753）。Lind不是提出坏血病治疗方法的第一人，但他是第一位进行药物效果对照试验者。
1799年，德国科学家Adolph Friedrich Nolde （1764-1813）提出验证药物疗效需要动物和人体试验，要有正常人也要有病人，而且需要避免病人知道用药情况而有偏见（Muscholl，1995）。
德国医生Johann Christian Reil (1759-1813)于1799年发表《未来药理学原则》一文，列出8项原则：需要好的常识、有质疑精神，研究需要标准化，用病人做研究也同样，实验需要可以经常、在同样条件下能够重复，一个药物应该单独检验、不宜与其他合用，作用应该特异、而非含糊，需要直接经历观察药物作用，药学名称需要清晰（Reil，1799；Gaw，2016）。
有这些先驱性工作，才有今天药物要求分期严格试验：动物试验之后，需要经过至少三期临床试验，确定对人的副作用在可以接受的范围之内，在较多人群中显示治疗作用。
12.2 药物分子
今天人类处方药，大部分是近两百年来才明确或出现的化学分子。天然物质中含药物，但一般需要分离纯化获得药物分子，经过化学分析确定其分子式，再全合成。
发现阿司匹林的历史比较漫长。猴可能就知道吃柳树皮，人类可能在6000年前就用过柳树皮。1763年英国神父Edward Stone (1702-1768)致信皇家学会，介绍其六年来用柳树皮治疗发热（Stone，1763）。1876年，苏格兰医生Thomas MacLagan(1838-1903)发表文章介绍柳树皮治疗风湿热的痛疼和发热（MacLagan，1876）。意大利（Fontana，1824；Rigatelli，1824）、德国科学家分离纯化柳树皮化学成分，最后法国科学家获得较纯的水杨酸的糖甙（Leroux，1830）。意大利科学家Raffaele Pirìa (1814-1865)确定其分子式（Pirìa，1838）。德国科学家无意中合成了乙酰水杨酸（Gerhardt，1853）。德国Bayer公司从染料转药厂后，其药学部由犹太科学家Arthur Eichengrün (1867-1949)领导、药理部由Heinrich Dreser (1860-1924)领导。Eichengrün安排Felix Hoffmann (1868-1946)合成水杨酸的衍生物，1897年Hoffmann用较简易而稳定的方法合成了乙酰水杨酸，Dreser证明治疗作用很好（Dreser，1899）。Bayer药厂1899年起以阿司匹林商品名在德国开始销售，1900年起在美国销售，风靡全球。
法国化学家Pierre-Joseph Pelletier (1788-1842)与Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877)成功地从植物中分离到士的宁(1818)、奎宁(1820)、咖啡因(1821) 等(Pelletier and Caventou，1818，1819)。从植物金鸡纳树皮获得的奎宁(金鸡纳霜)成为其后一百多年治疗疟疾的主要药物，直到其衍生物出现。
由于疟原虫的抗药性和金鸡纳树的来源有限等原因，在二战期间和越战期间都对新的抗疟疾药物有迫切需求。1940年代在中国重庆和上海工作的张昌绍实验室以及其合作的化学家赵承瑕、高怡生等从中药常山分离获得有抗疟作用的常山碱和常山新碱(Jang and Chou, 1943; Jang et al., 1946, 1948; Chou, Fu and Kao, 1948)。
1960年代末至1970年代初，中国北京的中医研究院药物研究所屠呦呦等分离纯化到有抗疟作用的青蒿素（Qinghaosu Coordinating Research Group, 1977)。
今天广谱的抗癌药物紫杉醇，也来自植物(Wani et al., 1971; Schiff, Fant and Horwitz, 1979)。
并非所有可用于治疗的物质都需要分离纯化，极少数本身就是单体分子的形式存在于自然界。例如，砒霜是三氧化二砷。虽然中外历史上都有人怀疑砒霜不仅是剧毒而且可能有治疗作用的传说和试用，但明确其治疗作用的是中国哈尔滨的张亭栋医生。1970年代，他和同事确定三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病(Zhang et al., 1973；Zhang and Rong,1979)。
12.3 化学治疗
犹太裔德国科学家Paul Ehrlich（厄立希，1854-1915）推动实验治疗学发展，催生了“化学治疗”，并提出药物筛选的方法。
厄立希中学开始对科学感兴趣，特别是化学。比他大九岁的表哥Carl Weigert（1845-1904）是病理学家，曾带还是中学生的厄立希去实验室看细胞染色。因德国的大学生可以自由转学，厄立希去过多个大学，从Breslau开始，转Strasbourg、Breslau、Leipzig。他接触到解剖学家Heinrich Wilhelm von Waldeyer（1836-1921）、化学家Adolf von Baeyer（1835-1917，合成靛蓝染料）、病理学家Julius Cohnheim（1839-1884），遇到过当时还籍籍无名的乡村医生Robert Koch（1843-1910）。在医学院期间，他研究了多种染料对组织、细胞的染色。23岁时，厄立希发表第一篇论文“苯胺染料及其显微技术中应用的知识贡献”（Ehrlich，1877）。24岁时发表医学博士论文题为“组织染色的理论与实践贡献”，第一部分为“染色的化学概念”，第二部分“苯胺染料及其化学、技术、组织学关系”（Ehrlich，1878），认为染色是化学反应、不是物理吸附，染色的特异性与染料的化学结构有关。生物化学反应动力学专家、米曼方程式提出者Leonor Michaelis（1875-1949）认为厄立希在其博士论文就意识到外源物质通过化学结合细胞的物质是染色的本质，预见了侧链学说（Michaelis，1919）。科学史家Maria-Louise Eckmann认为这一思想贯穿厄立希一生的研究（Eckmann，1959）。
医学院毕业后后厄立希到柏林的Charité医院工作十年，在血液学方面做出重要发现。厄立希研究了机体对氧的需求，提出氧化还原与染色的关系。他的论文预示他今后的“侧链学说”（Ehrlich，1885）。1882年，Koch发现结核杆菌后，厄立希访问了Koch的实验室，发明了结核杆菌的染色方法。1885年厄立希在Charité医院的科室负责人去世，换了领导后，厄立希与其关系很不好。厄立希也患了结核，1888年病假后未回Charité医院。痊愈后，他在岳父资助下，自己开实验室，研究过可卡因，也研究了植物毒素。
1890年秋，当年的乡村医生的Koch已因为发现炭疽杆菌和结核杆菌而成为微生物学权威。他邀厄立希到其柏林的Moabit市立医院任职。Koch建立“传染病研究所”。1890年，研究所的Emil von Behring和北里柴三郎在抗体研究突破之后，厄立希也在抗体研究有重要贡献。1896年厄立希得到支持建立“血清研究和检验研究所”，1899年，厄立希的研究所搬到法兰克福，改名为实验治疗研究所。研究所也支持和培养了英国药理学家Henry Dale（1875-1968）等重要科学家。
厄立希对现代药物治疗学的作用，不亚于他对免疫学的作用。在理论上，他与“受体”概念的发展有关。在实践上，他提出可以筛选类似的化学分子，从中找到只杀感染病菌、而不影响人的药物，开创了化学治疗（chemotherapy）：经典的化学治疗是用合成的化学分子直接作用于感染的病原菌（Dale，1960）。
12.4 化学结构与生物活性的关系
厄立希在组织学、免疫学和药理学等多方面做出了重要的贡献。他的化疗工作与另两方面有联系。他首先集中精力的第一个领域是染色（Ehrlich，1956），组织染色固然是他发现一些细胞的基础，但也导致他研究结合病原菌的染料，从而认为分子结合是治疗的必要基础。他的第二个领域是免疫（Ehrlich，1959），而研究过程中提出受体的概念和积累治疗的经验，也为他第三个领域（化学治疗）打下了伏笔（Ehrlich，1960）。筛选化学分子的方法成为现代药物工业的基础。
厄立希的表哥Carl Weigert是第一位用染料染细菌的科学家。这是厄立希从染料角度开始研究药物的缘由之一。与染料一样，药物作用需要直接接触的概念在厄立希之前已经知道。1881年，厄立希发现亚甲蓝可以染细菌（Ehrlich，1881）。1884年丹麦科学家Christian Gram (1853-1938) 发明了对细菌分类迄今仍非常有用的革兰氏染色法。1885年，厄立希发现亚甲蓝注射到活体动物后染色神经系统（Ehrlich，1885）。1890年，他和Arthur Leppman (1854-1897)用亚甲蓝治疗神经和风湿病（Ehrlich and Leppman，1890）。1891年，Paul Guttmann (1834-1893)和厄立希认为：亚甲蓝在体外可染导致疟疾的疟原虫，而亚甲蓝注射入体内可以进到红细胞，那么就有理由用亚甲蓝治疗疟疾。因此他们试了给两位病人（21岁的男仆和57岁的水手）注射亚甲蓝，都起了一定作用（Guttmann and Ehrlich，1891）。不过其作用不如当时已经有的奎宁，所以没有推广，但给Ehrlich以后做化学治疗打下了基础。1902年，厄立希和日本来的志贺洁(Kiyoshi Shiga，1871–1957)系统地筛选了几百种合成化合物对动物感染的治疗作用（Felsenfeld，1957）。1904年，他们发现锥虫红可以治疗锥虫感染，但锥虫会出现抗药性（Ehrlich and Shiga，1904）。
药物构效关系的研究由德国和英国科学家所开创（Ehrlich，1898）。1859年，德国化学家Carl Stahlschmidt（1831-1902）发现士的宁分子甲基化后，不再引起肌肉强直，而产生类似筒箭毒的毒性（Stahlschmidt，1859）。英国爱丁堡大学的有机化学家Alexander Crum Brown （1838-1922）和Thomas Fraser（1841-1920）在此基础上合成一系列化合物，发现化学结构与生物活性的关系（Crum-Brown and Fraser，1868，1869）。
厄立希率先利用已知的药效关系，发明药物筛选方法（Riethmiller， 2005）。
12.5 药物分子的筛选
厄立希的方法分两步：首先找到一个有治疗作用的化学分子（现在称为先导化合物），第二步是对它进行化学修饰和改造，获得一大批衍生分子，通过筛选找到作用最佳、副作用最弱的分子（Ehrlich，1907；1910）。厄立希的方法迄今仍然广泛使用（Kaufmann，2008）。
导致非洲昏睡病的锥虫，是厄立希首创方法的应用领域。当时锥虫病研究主要是法国巴黎的巴斯德研究所、英国利物浦的热带医学学院、和德国法兰克福的Georg-Speyer研究所。当时找到三类治疗锥虫病的分子：二苯甲胺类染料(其中副台红效果最好)、联苯胺（其中以锥虫红最佳）、砷剂（Ehrlich，1907）。应用砷剂治疗锥虫病是发现疟原虫导致疟疾的法国医生Alphonse Laveran (1845–1922)。他也发现非洲嗜睡病的病因是锥虫。1903年，他发现砷剂对锥虫病有作用，但在体内效果不佳，可与锥虫红联合用药（Ehrlich，1906）。1905年，在英国利物浦热带医学院工作的加拿大医生Harold Thomas（1875-1931）与同事Anton Breinl（1880-1944）发现含砷的化合物atoxyl在动物实验中对锥虫病有作用(Thomas and Breinl，1905)。
1903年，厄立希和志贺洁也曾试过atoxyl，但在试管中没有观察到其对锥虫的作用，因而放弃了。在得知英国的结果后，厄立希决定寻找相关的新分子，试图得到治疗作用更好、毒性更低的药物（Ehrlich，1910）。
Atoxyl是由当时在法国Montpellier大学工作的Antoine Béchamp（1816-1908）所合成的，他认为其化学结构是砷酸和苯胺的酰胺（Béchamp，1863）。厄立希与Alfred Bertheim (1879-1914)发现atoxyl其实是对氨基苯砷酸（Ehrlich and Bertheim，1907; Ehrlich，1907）。虽然是同分异构体，这两种结构有相当大的差别。
在理解了atoxyl的正确结构后，厄立希和Bertheim进行了结构修饰，制造了一大批化合物。因为氨基在苯环对面位置，所以很容易修饰。例如，在氨基上加乙酰得到arsacetin（亦称acetylatoxyl）编号为306，其治疗作用提高，在小鼠可达百分之百（Ehrlich，1907），但有其他毒性。
他们还合成了其他分子，并检测了其对锥虫病的治疗作用，有些如
408（偶砷苯基甘氨酸）作用提高、副作用减少。
1905年，德国动物学家Fritz Schaudinn (1871–1906)和医生Erich Hoffmann (1868–1959)发现梅毒的致病原因是梅毒钩端螺旋体，Hoffmann建议厄立希试用砷剂治疗梅毒。厄立希忙于锥虫病，在1907和1909年没进行过梅毒的治疗，但把自己已有的砷剂给发现淋病病原体的朋友Albert Neisser (1855-1916)，请他在梅毒的猴子模型上检验治疗作用，给Neisser的分子之一是606（第六批化合物的第六个分子），Neisser没有发现其治疗作用。
在锥虫病治疗告一段落后，也有了日本北里柴三郎推荐的学生秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873-1938）到厄立希实验室做助手，厄立希决定专注梅毒治疗（Ehrlich，1910）。1909年秦佐八郎用兔的梅毒模型筛选厄立希研究所已有的砷剂。他发现：606具有显著的治疗梅毒的作用（Ehrlich and Hata，1910）。早在1907年，厄立希研究所的Bertheim就合成了的606，化学名称为二羟基二氨基联砷苯（亦称arsphenamine，胂凡纳明，商品名Salvarsan）。但等到秦佐八郎才发现其治疗梅毒的作用。经过更多的动物实验和人类试验后，厄立希和秦佐八郎于1910年在“内科学大会”报告606的作用，引起极大反响，各地立即有很多要求进行进一步试验。广泛的验证证明606确实有治疗梅毒的作用，其推广使得五年内欧洲的梅毒减少到一半。不过也有人反对应用，俄国东正教曾认为梅毒是神对不道德者的处罚，不应该治疗。
606也有副作用和其他问题。1914年，合成了水溶性较好、副作用较小的914。1930年，发现厄立希实验室以前合成的599效果更好。自此至青霉素应用之前，599是治疗梅毒的最常用药物。
厄立希于1906年提出“魔弹”的概念：理想的魔弹是只对病原体有亲和力并起损害或杀伤作用，而对人体没有亲和力、亦无损伤作用（Ehrlich，1906）。606是一例，914、599更符合。
606开创了抗生素革命（Gensini, Conti and Lippi，2007；Bosch and Rosich，2008）。1932年，德国的Gerhard Domagk（1895-1964）用厄立希同样方法筛选治疗细菌性感染的过程中，发现含磺胺的红色染料可以治疗小鼠的链球菌感染。他于1935年发表这些结果，这一分子以后商品名为百浪多息，代表磺胺类抗生素的诞生。
1928年9月3日，英国伦敦圣玛丽医院的Alexander Fleming (1881-1955)旅游回实验室后发现在一个培养皿中葡萄球菌生长在一边，而另外一边出现了霉菌感染，靠近霉菌的培养基上面没有葡萄球菌生长。他注意到这一偶然现象，进一步研究发现特定的霉菌（青霉菌）可以产生对热不敏感的分子，抑制一些种类的细菌（但不抑制其他细菌）的生长。
青霉菌分泌的抑菌分子，被德国移民英国的犹太科学家Ernst Chain (1906-1979)和澳大利亚移民英国的Howard Florey (1898-1968) 以及他们的同事最有效的提取。
1940年5月25日，他们用部分纯化的分子在小鼠实验证明有效，以后进一步得到验证，他们称其中的化疗物质为“青霉素”（Chain et al.，1940）。1941年1月他们第一次将青霉素用于人的细菌感染，观察到了显著的治疗作用，以后被一系列试验所验证（Abraham et al.，1941）。经过一系列工作，他们和同事最终获得了纯化的青霉素。
12.6 结语
抗菌药物极大改善了人类生存状况。经济发展带来的整体进步、疫苗、和抗生素可能是二十世纪人类寿命显著提高的三个最主要原因。厄立希参与了其中两方面的工作，抗体和抗菌药物，特别是在抗菌药物发明方面有开创性研究。
厄立希之前的科学家认识到药物分子需要直接结合其作用的对象（如抗菌药物需要结合病原菌），厄立希研究染料对病原菌的作用，其他人先发现砷剂的作用。厄立希确定有效砷剂的分子结构式，通过改造它获得衍生化合物，得到作用更强、副作用更小的药物。青霉素的特异性远高于砷剂，更符合所谓魔弹的描述。青霉素可以治疗一批当时常见的病原菌感染，是人类的福音。其后链霉素（Schatz, Elizabeth and Waksman，1944）、氯霉素（Ehrlich et al.，1947）、四环素（Duggar, 1948；Finlay et al.，1950；Stephens et al.，1952；Conover et al.，1953）、红霉素（McGuire et al.，1952）、万古霉素（McCormick et al., 1956）、庆大霉素（Weinstein et al.，1963）等等如雨后春笋不断被发现，各有特色，控制了很多感染性疾病，特别是细菌和真菌感染。
虽然今天有更多的寻找药物的方法，但二十世纪初所用的药物筛选方法仍然沿用至今，为合理药物设计的重要方法之一。
在理解吗啡化学结构的基础上，人工合成多种衍生分子（Beckett，1952），其中一些失去活性。失去活性的与有活性的分子，有些差别很小：分子式一样、只是立体结构有差别的立体异构分子，可以一个有活性，另一无活性。有些衍生物与吗啡作用类似，为吗啡激动剂。有些衍生物本身不引起生理学反应但可以抑制吗啡的作用，为吗啡拮抗剂，如naloxone等（Kosterlitz and Watt，1968）。
生物学研究的一个应用是产生新的药物，治疗人类疾病。厄立希的工作开创了药物筛选的一个模式，百年来屡战屡胜、经久不衰。
注1：Gren 于1790年创办德国《物理学杂志》，Reil 于1795年创办德国《生理学杂志》
注2：Meyer指导和影响过四位诺奖得主：1934的George Hoyt Whipple （1878-1976）, 1936的Otto Loewi (1873-1961), 1938的Corneille Heyman (1892-1968) 和1947的 Carl Ferdinand Cori (1896-1984)。
注3：Ehrlich的老师Adolf von Baeyer获1905年诺贝尔化学奖、Robert Koch获1905年诺贝尔生理或医学奖。厄立希因免疫学的贡献于1908年获得诺贝尔医学奖。
注4：Alphonse Laveran因为发现疟原虫而获1905年诺贝尔生理或医学奖。
注5：亚甲蓝的研究，在厄立希的学生Wilhelm Röhl（1881-1929）继续推动下，Bayer药厂设计了其更多衍生物，希望找抗疟新药。Bayer在1931年找到quinacrine，抗疟有效。Bayer的Hans Andersag（1902-1955）于1934年合成了他称为Resochin的药物，但当时检验其作用的反馈是有抗疟作用，但毒性更大。经过转辗反复，美军在第二次世界大战期间了解到这一药物，其抗疟作用更好、而副作用更小。1946年美国推出它，按霍普金斯大学药理系主任Elie Kennerly Marshall (1889-1966)命名为氯喹。
注6：Gerhard Domagk获1939年诺贝尔生理或医学奖。
注7：Fleming、Chain和Florey获1945年诺贝尔生理或医学奖。
注8：阿司匹林作用的机理为英国科学家于1971年所发现，抑制前列腺素合成酶（Vane, 1971; Smith and Willis, 1971）。体内有多种前列腺素，分别起发挥不同作用。外周前列腺素的作用包括刺激痛觉神经末梢，也包括炎症反应。前列腺素在中枢的作用包括影响体温。
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