掌握这 4 种药物，从容应对深部真菌感染

深部真菌感染在临床上相对较少，这可能是很多人不重视、对相关药物不够了解的重要原因。然而，深部真菌感染的患者很多病情较重，有很多甚至是致命的，非专科医生往往对此束手无策。为此，本文就三唑类抗真菌药的临床应用进行概述，为各位提供参考。

抗真菌药的分类

抗真菌药大致可分为五类：两性霉素 B、氟胞嘧啶、吡咯类（包括咪唑类和三唑类）、棘白菌素类和其他类。其中三唑类主要指氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑，这 4 种药物是临床口服和静脉应用最多的抗深部真菌药，也是本文要讲述的重点。

三唑类抗菌谱比较

深部真菌感染的主要病原体主要有：念珠菌、曲霉菌、隐球菌、镰孢菌、赛多孢菌以及接合菌（根霉、毛霉、根毛霉），其中前三种占所有深部真菌感染的 70%～80%。

从抗菌谱比较，4 种药物的差距不大，除了氟康唑对曲霉菌无效外，其他 3 种对念珠菌、曲霉菌和隐球菌均有效。

表 1  三唑类抗菌谱比较

*小样本的研究表明有效，尚需大样本的研究证实

需要指出的是，泊沙康唑为近年上市的新药，临床应用经验尚有限。但就其抗菌谱而言，除了对最常见的这三种致病菌有效外，还对接合菌（根霉菌、毛霉菌、根毛霉菌）有效。这是其不同于其他抗真菌药的重要特点，因为目前的所有抗真菌药物中，对接合菌有效的除了两性霉素 B 外，就只有泊沙康唑。

由于念珠菌感染在临床中最常见，约占所有真菌感染病例的 40%，且不同的药物对各种念珠菌的敏感性有所差异，有必要对这一问题作出详细的比较，具体如表 2。其中，白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌对 4 种药物均敏感，差异主要在于光滑念珠菌和克柔念珠菌。其中，克柔念珠菌对氟康唑天然耐药。

表 2  三唑类对念珠菌抗菌谱

注：「S」，敏感；「R」天然耐药；「S-DD-R」，剂量依赖性耐药

三唑类体内分布参数比较

氟康唑和伏立康唑脑脊液浓度高，可用于中枢神经系统感染。氟康唑尿药浓度高，可用于尿路感染（其他部位的分布数据不详）。

表 3  三唑类在体内分布参数

*另有 13% 的代谢产物经进入尿液

药代动力学参数比较

氟康唑口服吸收良好，口服后的血浆浓度可达静脉注射后血浆浓度的 90%。且口服吸收不受进食影响。因此，通常情况下，口服即可取得应有的疗效，饭前饭后服用均可。

伏立康唑服药不受进食的影响，静脉滴注和口服的用法可以互换。伊曲康唑的口服制剂应在餐后立即给药，方可达到最佳疗效。泊沙康唑目前只有口服制剂，必须在进食期间或进食后立即（20 分钟内）服用，才能达到更好的血浆浓度。

氟康唑主要以原型经肾脏排泄，需根据肾功调整给药剂量。肾功不全对伏立康唑的药代动力学无明显影响，无需调整剂量；对伊曲康唑的影响资料有限，应谨慎使用。轻中度肾功不全对泊沙康唑的药代动力学无明显影响，无需调整剂量；重度肾功不全使用经验有限。

表 4  三唑类抗真菌药物代谢参数

1.氟康唑大部分由原型排泄；2.泊沙康唑由肝脏 P-糖蛋白和 UDP-葡萄糖醛酸转移酶代谢。

常用剂量及血药浓度监测

可对伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑进行血药浓度监测，以指导临床应用。取样时间建议为用药后 4～7 天（表 5 中的剂量均为治疗剂量）。

表 5  三唑类常用剂量及血药浓度监测

注：氟康唑具有线性药代动力学且安全范围宽，通常无需监测，重症感染时负荷剂量可给至 800 mg，维持剂量 400 mg，隐球菌脑膜炎时可用至更高剂量（1200～2000 mg）；伊曲康唑负荷剂量给 2 天；泊沙康唑可选择 400 mg bid；特殊情况请参见说明书。

药物相互作用

各药对 CYP 的抑制作用，氟康唑：CYP2C9>3A4>2C19；伏立康唑 CYP2C19、3A4>2C9；伊曲康唑，CYP3A4>2C9；泊沙康唑，CYP3A4。

表 6  三唑类与其他药物间相互作用

注释：「↓」相应的抗真菌药浓度下降；「↑」相应的抗真菌药浓度上升

主要药物不良反应比较

表 7  三唑类药物主要不良反应

注：「NA」，没有该不良反应或数据不详

药物基因组学

参与三唑类抗真菌药代谢的肝药酶（CYP3A4、3A5、2C9、2C19）均具有基因多态性。不同的基因多态性对 4 种抗真菌药的有效性和安全性的影响不同。

氟康唑有效性和安全性不受 CYP2C9 的影响，但与其他药物的相互作用可能受 CYP2C9 和/或 CYP2C19 的影响；伏立康唑的有效性和安全性间接地受到 CYP2C19，而不是 CYP3A4 和 CYP2C9，的影响；伊曲康唑和泊沙康唑受 CYP3A4/5 的影响非常小。

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编辑 | 紫烟   题图 | shutterstock   
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参考文献

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