《科学》子刊：个性化抗癌疫苗再获重大突破！一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈 | 临床大发现
癌症之所以难以对付，除了它们发展迅速、善于伪装自己，还要靠不知从哪儿学来的七十二变。它们突变真是太快了，类型也太多了，想要抓住这些异常表达的基因，简直难上加难。
去年年中我们曾介绍过一款基于测序技术的抗癌疫苗，研究者找到癌细胞的特异性突变，并针对其开发出相应的RNA药物，诱发人体自身的免疫系统，效果很好很强大。
而今天这项研究，从另一个角度突破了癌细胞的盾牌——会突变有什么了不起，自己挖的坑，还不是要自己跳！
这项研究来自宾夕法尼亚大学和洛桑大学，研究者们把患者自身的树突细胞与癌细胞提取出来共培养一段时间，再把这批已经对癌细胞特征“知根知底”的“眼线”输回患者体内。在对25名Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者的治疗中，产生响应的患者，2年生存率达到100%！与之相对的是，没能响应的患者总生存率仅有25%[1]。
特别值得一提的是，有一位46岁的患者，她患有Ⅳ期卵巢癌，已经接受了5期化疗均无效果，可以说是回天乏术了。但两年中，她接受了28次疫苗注射，此后已经保持了五年没有复发，也就是“临床治愈”。
这个结果真是激动人心！只要患者对这种疫苗产生免疫反应，消灭癌症也看似不远了！
本文通讯作者，从左至右Lana Kandalaft，George Coukos，Alexandre Harari
卵巢癌也是一种相当凶猛的癌症，虽然手术结合化疗的治疗效果很好，但是85%的患者很快就会复发，并且对化疗产生耐药性，落入无药可医的地步[2]。热门的免疫治疗在卵巢癌上的应用也不甚理想。一方面，卵巢癌对PD-1和PD-L1抑制剂的响应率仅有10-15%[3]，另一方面，还有VEGF-A等诸多捣蛋的因子阻止T细胞在肿瘤内发挥功用[4]。
想搞定癌细胞，就必须得找到“人群中一眼就能认出你”的办法才行。
现在大多数研究者“抓”癌细胞的思路，还是找到它表面上的某个特殊的已知蛋白，就像是照着“大眼睛”这样的特征去抓犯罪分子。宾大和洛大的研究者很有雄心壮志，他们想要找到对肿瘤产生全面、广泛的免疫反应的方法，全方位立体化攻击癌细胞，就像拿着犯罪分子的全套户口“大眼睛双眼皮长头发绿衣服家住xxx名叫xxx……”这样还抓不到才怪呢。
一个树突细胞的精修图
按照这个思路，研究者从患者外周血液中提取出单核细胞，在实验室中培养成大量的树突细胞。树突细胞对免疫反应来说就很关键了，它的别号叫做“抗原递呈细胞”，一看就知道是个打报告的角色。一有病原体入侵，它就能够马上把入侵者的特征报告给T细胞和免疫系统其他卫兵，召唤它们来杀敌，这其中自然也包括癌细胞。
要对敌人知根知底，那就必须打入敌人内部！研究者提取了患者的癌细胞，制成裂解物，并让培养好的树突细胞在里面生活了一段时间，随后再把这些疫苗注射回患者体内。咋突然觉得这是癌细胞亲手扶植起一个小弟，结果竟是警方卧底。。。噢不，算它入狱之后积极改造协助办案吧。
树突细胞疫苗制备过程
这次研究涉及了25位卵巢癌患者，她们均经历过复发，处于Ⅲ期或Ⅳ期，化疗和免疫治疗都对她们不起作用了。这25位患者被分为三组，第一组（n=5）只接受疫苗，第二组（n=10）同时也进行贝伐单抗治疗，第三组（n=10）在第二组的基础又加了低剂量的环磷酰胺治疗。她们均注射过至少五次疫苗，并在随后进行两年的随访。
贝伐单抗是一种靶向VEGF-A的药物，能够阻止其对T细胞浸润肿瘤的抑制，帮助T细胞进入癌组织；环磷酰胺则是可以降低调节T细胞的数量，增强效应T细胞的杀伤能力。这两种药物的联用是对复发卵巢癌常用的治疗方案，理论上它们能够增加疫苗的效力。
咱们先说结论——就很厉害！响应疫苗，产生免疫反应的患者无进展生存期得到了显著的延长！在两年随访期中，响应患者的总生存率是100%，无响应的患者生存率就仅有25%！
患者的相关数据
通过检查患者体内的T细胞，研究者确认试验的目的达成了。利用测序，他们发现，树突状细胞疫苗确实有效地把癌细胞的特征传达了出去，成功调动起了针对癌细胞表面特异性抗原的免疫反应，新扩增的T细胞都能够高度识别新抗原。
T细胞检测方法
此外，这种疫苗的安全性也很喜人。
在试验过程中，25位患者总共消耗了392支疫苗，全程无严重不良事件产生。环磷酰胺+贝伐单抗也是卵巢癌临床上常用的一个治疗组合，安全性有得保证。从数据上看，这种治疗方案的联用也确实增加了疫苗的效果。
毕竟精准识别，不是人海战术，误抓误杀的概率也是小了很多了。
一级不良事件，不需要治疗……
虽然没有捧一踩一的意思，但是奇点糕还是想与开头提到的那个RNA疫苗对比一下。树突细胞疫苗制备时间总体在一周以内，相对来源较广获得也比较容易，感觉上比RNA疫苗要快捷而且更加便宜。
而且本作的通讯作者Kandalaft教授也在一次采访中表示，仅仅是在目前常用的治疗方法中增加一种疫苗，这应当是很容易实现的[5]。
奇点糕觉得树突细胞疫苗这个思路简直棒棒的，看起来别的癌症也不是不能用一下，你们觉得呢？
编辑神叨叨
让癌细胞自己培养针对自己的特警，66666
参考资料：
[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/436/eaao5931
[2] A. Gadducci, S. Cosio, P. F. Conte, A. R. Genazzani, Consolidation and maintenance treatments for patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after first-line chemotherapy: A review of the literature. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 55,153–166 (2005).
[3] J. Hamanishi, M. Mandai, T. Ikeda, M. Minami, A. Kawaguchi, T. Murayama, M. Kanai,Y. Mori, S. Matsumoto, S. Chikuma, N. Matsumura, K. Abiko, T. Baba, K. Yamaguchi, A. Ueda, Y. Hosoe, S. Morita, M. Yokode, A. Shimizu, T. Honjo, I. Konishi, Safety and antitumor activity of anti–PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 33, 4015–4022 (2015).
[4] E. A. Manning, J. G. M. Ullman, J. M. Leatherman, J. M. Asquith, T. R. Hansen, T. D. Armstrong, D. J. Hicklin, E. M. Jaffee, L. A. Emens, A vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor enhances antitumor immunity through an immune-based mechanism. Clin. Cancer Res. 13, 3951–3959 (2007).
[5]https://www.precisionvaccinations.com/100-patients-who-received-bevacizumab-cyclophosphamide-and-vaccine-survived-1-year
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