《细胞》子刊：厉害了！他汀可通过降低阿尔茨海默病神经细胞中胆固醇酯水平，减少磷酸化Tau蛋白，治疗AD又有了新靶点丨科学大发现
“神药”之名，可不是随便那种药都配得上的。像奇点糕常提到的神药二甲双胍，除了在降糖药中独领风骚外，还被发现可能有抗癌、防血栓等多种功效。
而另一类神药他汀，除了降血脂的老本行外，也同样可能有抗癌的能力，还能解除超级细菌的耐药性。此外，对于天坑阿尔茨海默病，似乎也有预防作用[1]。
近日，加州大学圣地亚哥分校的Rik van der Kant和Lawrence Goldstein发现了他汀降低阿尔茨海默病（AD）风险的分子机制。他们发现，他汀可以减少神经细胞中的胆固醇酯，通过两条不同的途径分别降低β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化Tau的水平。这一研究发表在Cell Stem Cell上[2]。
不过，研究人员也指出，他汀可能不是预防AD的最佳选择。试验中降低磷酸化Tau的他汀浓度很难在人脑中达到，还会对星形胶质细胞有明显的毒副作用。
而一种原本用来治疗艾滋病的药物——依法韦仑，同样可以通过降低神经细胞中胆固醇酯水平减少Aβ和磷酸化Tau。这或许部分解释了艾滋病患者很少得AD[3]的原因。
关于阿尔茨海默病的病因，除了最近异军突起的感染假说，一直是Aβ理论和Tau理论分庭抗礼。其中，针对Aβ理论，人们开发出了不少去除大脑中Aβ沉积的方法，却通通倒在了临床试验上。或许，Tau蛋白才是治疗AD的关键。
为此，Kant和Goldstein使用诱导多能干细胞（iPSC）诱导分化产生的神经细胞，对1684种FDA和EMA批准的药物进行了筛选，找出那些能降低231位苏氨酸磷酸化的Tau蛋白（pThr231Tau，一种AD早期标志物）/总Tau（tTau）蛋白比值（下称为Tau比值）的药物。
在这1684种药物中，研究人员找到了42种有效降低Tau比值，且没有明显毒性的化合物，其中就有4种他汀类药物。
他汀是一类抑制胆固醇合成的药物，而胆固醇代谢与AD发病有着密切的关系[4]，AD患者的大脑病灶中，也出现了胆固醇酯的富集[5]，研究人员对他汀降低Tau比值的作用进行了深入研究。
他汀所抑制的甲羟戊酸代谢通路，除了合成胆固醇，也和蛋白质的异戊二烯化有关。像他汀抑制棕色脂肪生成的作用，就是通过抑制小GTP酶的异戊二烯化实现的。通过使用不同的抑制剂分别阻断异戊二烯化和胆固醇合成，研究人员发现，他汀降低Tau比值的作用，是通过抑制胆固醇合成实现的。
不过，研究人员也发现，他汀类药物并没有降低神经细胞中游离胆固醇的含量。
阿托伐他汀并没有减少神经细胞中游离胆固醇水平
胆固醇合成被抑制了，试验所用的培养基中不含胆固醇，神经细胞也不可能通过增加摄取来弥补胆固醇缺口，这是怎么回事呢？
原来，神经细胞会以胆固醇酯的形式储存一部分胆固醇。当胆固醇缺乏时，可以通过分解这些胆固醇酯获得游离的胆固醇。他汀也确实降低了神经细胞中胆固醇酯的水平。
进一步的研究发现，抑制胆固醇的酯化同样可以降低Tau比值，而在培养基中补充胆固醇或胆固醇酯，则都会升Tau比值。
胆固醇酯的减少，正是他汀降低Tau比值的关键！
除了影响磷酸化Tau蛋白，胆固醇酯对另一个AD标志物——Aβ——也有影响[6]。为了确定他汀降低这两种AD标志物的作用之间是否有联系，研究人员在敲除了Aβ的前体APP的神经细胞中进行了试验，发现他汀依然能减少Tau的比值，胆固醇酯对Aβ和磷酸化Tau的作用是独立的！
进一步研究发现，胆固醇酯通过APP上的胆固醇结合域影响Aβ的生成。而其对磷酸化Tau水平的影响，则是通过增加蛋白酶体活性，促进磷酸化Tau蛋白降解实现的。
阿托伐他汀（上）和辛伐他汀（下）在减少磷酸化Tau的浓度下，会杀死星形胶质细胞
不过，人的大脑中，除了神经细胞，还有大量胶质细胞。研究人员试验发现，降低磷酸化Tau蛋白水平所需的他汀类药物浓度，会大量杀死星形胶质细胞。这使得研究人员不得不去寻找其它药物来降低神经细胞中胆固醇酯的水平。
还真让他们找到了。研究人员发现，一种原本用于治疗艾滋病的药物——依法韦仑，可以通过激活神经特异性的胆固醇24-羟化酶CYP46A1，降低神经细胞中胆固醇和胆固醇酯的水平，进而减少磷酸化Tau蛋白。
而且，依法韦伦的特异性很好，治疗剂量下对星形胶质细胞没有明显的毒副作用，也不会影响星形胶质细胞的胆固醇代谢。而以往的小鼠试验也支持依法韦伦作为一个潜在的AD治疗方法[7]。
研究人员也认为，降低神经细胞中胆固醇酯水平，特别是通过激活CYP46A1，可以同时降低磷酸化Tau和Aβ的积累，是一种有前途的AD治疗途径。
希望它不要像靶向β淀粉样蛋白那样屡战屡败。
编辑神叨叨
希望这回能把AD这个天坑填上
更多AD进展尽在瞬息：
参考文献：
1. Zissimopoulos J M, Barthold D, Brinton R D, et al. Sex and race differences in the association between statin use and the incidence of Alzheimer disease[J]. JAMA neurology, 2017, 74(2): 225-232. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.3783
2. VAN DER KANT R, LANGNESS V F, HERRERA C M, et al. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons[J]. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2018.12.013
3. Turner R S, Chadwick M, Horton W A, et al. An individual with human immunodeficiency virus, dementia, and central nervous system amyloid deposition[J]. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 2016, 4: 1-5. DOI: 10.1016/j.dadm.2016.03.009
4. Di Paolo G, Kim T W. Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2011, 12(5): 284. DOI: 10.1038/nrn3012
5. Chan R B, Oliveira T G, Cortes E P, et al. Comparative lipidomic analysis of mouse and human brain with Alzheimer disease[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(4): 2678-2688. DOI: 10.1074/jbc.M111.274142
6. Huttunen H J, Peach C, Bhattacharyya R, et al. Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase modulates amyloid precursor protein trafficking in the early secretory pathway[J]. The FASEB Journal, 2009, 23(11): 3819-3828. DOI: 10.1096/fj.09-134999
7. Mast N, Saadane A, Valencia-Olvera A, et al. Cholesterol-metabolizing enzyme cytochrome P450 46A1 as a pharmacologic target for Alzheimer's disease[J]. Neuropharmacology, 2017, 123: 465-476. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.06.026
本文作者 | 孔劭凡
“厉害了，他的汀”