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2018年，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会提出针对阿尔茨海默病（AD）的AT（N）研究框架，着重强调了AD的生物学定义，其中A、T、N分别代表了AD三个核心病理变化，A为淀粉样蛋白，T为tau蛋白，N为神经退行性变化[1]。
最初A（+/-）、T（+/-）、N（+/-）通常由脑脊液检查或正电子发射型计算机断层显像（PET）进行量化。但是由于脑脊液检查的有创性及PET的价格高昂等因素，AT（N）的使用受到了极大的限制。
既往研究显示，血液淀粉样蛋白和血液磷酸化tau蛋白（p-tau）可以分别实现对A（+/-）和T（+/-）的量化，且具有良好的诊断价值[2，3]。但目前血液神经纤维丝轻链蛋白（NfL）和血液总tau蛋白（t-tau）作为量化N（+/-）的血液生物标志物还存在一定局限性[2，3]。
近期，来自哥德堡大学的Thomas K. Karikari，Henrik Zetterberg，以及布雷西亚大学的Barbara Borroni在Brain上发表了重要研究成果[4]。
他们利用血液中不同来源tau蛋白的结构特点建立了测量脑源性tau （BD-tau）的免疫分析方法，并在5个独立的临床队列（共计609名受试者）中验证了BD-tau可作为有效评估AD相关神经退行性病理改变的生物标志物。
血液t-tau有两个主要来源，其中约4/5来源于外周器官（如肝脏、肾脏和心脏），剩余1/5来源于大脑，这可能是导致血液t-tau的诊断价值低于脑脊液t-tau的主要原因。此外，由于NfL不属于AD的特异性生物标志物，不能有效鉴别诊断AD患者和其他神经退行性疾病患者。
因此，研究人员想要在血液中寻找一种可以准确反映AD神经退行性改变的新的生物标志物。
此前已有研究表明，BD-tau蛋白和外周源性tau蛋白拥有截然不同的结构特征。外周源性tau蛋白多数具有一个由MAPT基因外显子（exon 4a）转录表达的肽段插入物，这一结构特点有助于区别不同来源的tau蛋白。
于是，根据这一结构特点，研究人员利用杂交瘤技术制备了针对MAPT第4-5号外显子的连续序列的单克隆抗体（TauJ.5H3），并设计了BD-tau的检测方法。
简单来说，就是将TauJ.5H3作为捕获抗体，选择特异性识别tau蛋白 N-端区域的单克隆抗体作为检测抗体，同时利用体外磷酸化重组完整tau-441蛋白作为检测校准物。
在有了检测方法以后，研究人员利用5个独立队列验证了BD-tau作为AD血液生物标志物的可行性。
这五个队列分别是来自瑞典的发现队列（n=20，AD患者10名，健康受试者10名）和神经化学队列（n=60，AD患者24名，年龄匹配的健康受试者36名），一个来自美国的神经病理队列（n=52，全部为尸检确诊病例，AD患者34名，非AD受试者18名），以及两个来自意大利的记忆门诊队列1（n=375，AD患者60名，额颞叶变性病患者256名和健康受试者59名）和记忆门诊队列2（n=102，包括AD患者19名，额颞叶变性病患者70名和健康受试者13名）。
发现队列和神经化学队列主要用来验证BD-tau是否可以不受外周性tau蛋白的干扰从而实现对AD的精准诊断，神经病理队列用来验证BD-tau的鉴别诊断价值以及BD-tau与AD患者脑内病理改变的关系。
结果显示，在发现队列中，研究人员发现，无论是AD患者还是健康受试者，他们血液BD-tau和脑脊液BD-tau均有显著的相关性（P<0.0001），但是他们的血液t-tau与脑脊液 t-tau则没有相关性。
此外，健康受试者和AD患者的血液BD-tau含量有显著差异（P<0.0001），而他们的血液t-tau含量没有显著差异，这说明BD-tau的确可以免受外周来源tau的干扰。
在神经化学队列中，研究人员发现，血液BD-tau可以有效区分AD患者和健康受试者，诊断准确率甚至高于脑脊液t-tau（100% vs 84.8%）。
血液和脑脊液的BD-tau和t-tau在健康受试者和AD患者中的含量差异
在神经病理队列中，研究人员发现，AD患者和其他神经退行性疾病患者的血液BD-tau含量有显著差异（P<0.0001），且BD-tau比血液NfL具有更好的鉴别诊断价值（两者的诊断准确率分别为86.4%和54.3%）。该结论在记忆门诊队列1和记忆门诊队列2中也得到了验证。
值得一提是，在神经病理队列中，研究人员还发现血液BD-tau与淀粉样斑块和神经原纤维缠结等AD相关病理改变显著相关（P<0.001），还与简易精神状态检查量表（P=0.0184）和临床痴呆评定量表（P=0.0352）评分呈负相关。
本研究证实了血液BD-tau作为AD的生物标志物的可行性，同时发现其临床价值优于血液t-tau，并且比血液NfL更具有特异性。
该研究结果进一步完善了ATN研究框架下针对神经退行性改变的血液生物标志物，为将来利用血液生物标志物更便捷有效地评估AD相关神经退行性病理改变提供了可能。
参考文献:
[1].Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018
[2].Karikari TK, Ashton NJ, Brinkmalm G, et al. Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility. Nat Rev Neurol. 2022;18(7):400-418. doi:10.1038/s41582-022-00665-2
[3].Mattsson N, Zetterberg H, Janelidze S, et al. Plasma tau in Alzheimer disease. Neurology. 2016;87(17):1827-1835. doi:10.1212/WNL.0000000000003246
[4].Gonzalez-Ortiz F, Turton M, Kac PR, et al. Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer's disease-type neurodegeneration [published online ahead of print, 2022 Dec 27]. Brain. 2022;awac407. doi:10.1093/brain/awac407
责任编辑丨张金旭