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作为“癌中之王”，胰腺癌发病隐匿，不易诊断，患者确诊时多处于晚期，且胰腺癌对传统治疗手段响应不佳，患者的总体生存率往往较低[1-2]，抗击胰腺癌仍然极具挑战。
胰腺癌肿瘤微环境内存在较多的免疫抑制性细胞，且效应免疫细胞浸润不足，因此依赖于免疫细胞的抗肿瘤免疫疗法，难以有效抑制胰腺癌。探寻抗肿瘤免疫疗法与其它疗法相结合的治疗方案，对于改变胰腺癌免疫抑制性微环境，提高抗肿瘤免疫疗法的效果，有着非常重要的意义。
近期，由华南理工大学医学院谢克平教授领衔的研究团队，在知名期刊Clinical Cancer Research上发表重要研究成果[3]。研究团队发现，使用经典抗凝药物肝素，或可提高抗肿瘤免疫疗法的效果。
研究显示，将肝素与过继性细胞疗法或PD-1抑制剂联合使用，可增加CD8+T淋巴细胞浸润、促进I型巨噬细胞极化，并减少瘤内的免疫抑制性细胞，同时促进肿瘤血管正常化，综合改善肿瘤微环境，该方案值得开展临床研究进一步探索。
论文首页截图
恶性肿瘤影响着血液状态的变化，肿瘤内不同细胞释放的生长因子，可能导致血小板和白细胞增多，从而增加血栓生成风险[4]，此外放疗和化疗也能诱发血栓[4]。因此，合理使用抗凝药物可有效减少恶性肿瘤患者体内的静脉血栓，改善患者整体预后。
此前也有一些临床前研究表明，口服组织穿透性的抗凝药——活化凝血因子X（FXa）抑制剂，能够增强抗肿瘤免疫疗法的效果，表明抗凝药与免疫治疗有潜在的协同增效性[5]，那么同为抗凝药的肝素又如何呢？
研究人员首先构建了胰腺癌Panc02原位及皮下肿瘤模型，并给予荷瘤小鼠过继性细胞疗法及肝素治疗。在两种肿瘤模型中，联合疗法均显著抑制了胰腺癌肿瘤生长，提高了荷瘤小鼠的生存率，初步提示肝素与免疫治疗存在协同增效性。
肝素联合过继性细胞疗法可抑制胰腺癌生长
研究团队进一步探究了胰腺癌经肝素治疗后免疫细胞的变化，发现肿瘤中的T淋巴细胞浸润显著增多，且瘤内坏死及血栓区域也显著减少。据此，研究者们推测，肝素降低了肿瘤内的高凝状态，从而增加了T淋巴细胞的浸润。
胰腺癌微环境中存在着较多抑制性的免疫细胞，肝素对它们又有何影响呢？研究者们发现肝素治疗后，无论是在肿瘤边缘还是肿瘤中心，免疫抑制性的调节性T细胞比例相较于对照组均显著降低，且肿瘤相关巨噬细胞极化趋势也发生了改变：有利于抗肿瘤免疫反应的I型巨噬细胞比例增多，而不利的II型巨噬细胞减少。
基于上述发现，研究团队进一步探究了肝素如何影响瘤内血管和血液状态，进而影响免疫细胞浸润的机制。研究者们发现，肝素治疗降低了瘤内促血管生成因子VEGF-A的表达，且提高了瘤内血管的周细胞覆盖率，这意味着肿瘤血管数量减少，但结构趋于完整；此外在肝素治疗后，瘤内的组织间质液压（IFP）降低，有利于血液流通。
此外，免疫组织化学分析结果表明，肝素显著增加了瘤内血管周围的CD8+T淋巴细胞扩散，这意味着肝素诱导的血管正常化促进了免疫细胞的浸润，进一步加强抗肿瘤免疫反应。
肝素促进瘤内CD8+T淋巴细胞经血管扩散
除了过继性细胞疗法，免疫检查点抑制剂近些年也在肿瘤治疗领域展示出不俗的实力，然而其对于胰腺癌的治疗效果却不尽如人意。作为缺乏免疫细胞浸润的“免疫沙漠型”肿瘤，胰腺癌经肝素治疗后，免疫细胞的浸润状况明显改善，这是否能对免疫检查点抑制剂起效有所帮助呢？
答案是肯定的：单独使用肝素或PD-1抑制剂，难以抑制胰腺癌肿瘤生长，然而二者联合时却作用显著，荷瘤小鼠的生存率在治疗后明显上升。这也再次展现了肝素在提高免疫治疗效果方面的潜力。
肝素联合免疫检查点抑制剂治疗，对胰腺癌的抑癌作用
总的来说，该研究表明，无论是基于分子层面的免疫检查点抑制剂，还是基于细胞层面的过继性细胞疗法，肝素均可提高其疗效。肝素诱导免疫细胞浸润以及促进肿瘤血管正常化，并且降低了瘤内免疫抑制型细胞的比例，从而改善了抗肿瘤免疫应答。
本研究为胰腺癌治疗提供了一种新的思路，也为免疫治疗收效不佳的其它类型癌症治疗提供了参考。如果将肝素与不同类型的免疫疗法相结合，有望在治疗恶性肿瘤相关血栓的同时，带来更好的抗肿瘤免疫反应，可谓一举两得！也期待验证性的临床研究能够尽早启动。
参考文献:
1.Schmiechen ZC, Stromnes IM. Mechanisms Governing Immunotherapy Resistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Front Immunol. 2021;11:613815. Published 2021 Jan 28. doi:10.3389/fimmu.2020.613815
2.Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027
3.Wei F, Su Y, Quan Y, et al. Anticoagulants Enhance Molecular and Cellular Immunotherapy of Cancer by Improving Tumor Microcirculation Structure and Function and Redistributing Tumor Infiltrates [published online ahead of print, 2023 Feb 2]. Clin Cancer Res. 2023;CCR-22-2757. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2757
4.Hisada Y, Geddings JE, Ay C, Mackman N. Venous thrombosis and cancer: from mouse models to clinical trials. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(8):1372-1382. doi:10.1111/jth.13009
5.Ruf W, Graf C. Coagulation signaling and cancer immunotherapy. Thromb Res. 2020;191 Suppl 1:S106-S111. doi:10.1016/S0049-3848(20)30406-0
责任编辑丨谭硕