B村全席 | 迈博斯生物CEO钱雪明：寻找下一个PD-1(L1)“Go Back to Science”
从哥伦比亚大学及阿尔巴尼医学院的神经生物学博士，到安进博士后、首席科学家，到盛诺基医药资深副总裁兼研发负责人，再到迈博斯董事长兼首席执行官，每一重身份的转变，于钱雪明而言，既是迈向人生新阶段的征程，也是抗体产业变迁的见证。
用钱雪明的话来概括，在过去的近20年时间里，“抗体”从最初的加法时代——直接把蛋白药物、免疫因子、促红细胞生成素（EPO）等注入人体，到后来的减法时代——通过裸抗，中和抑制剂激活人体自身免疫反应，迈入了如今的乘法时代——利用联合治疗、双特异性抗体、抗体偶联物（ADC）等多种作用机理强强联合发挥治疗效应。
作为“乘法时代”最炙手可热的抗体之一，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂近年来在全球范围内吸引了大大小小医药企业的投资热情。如今，在肿瘤领域，几乎每家企业都想拥有PD-1/PD-L1产品，而每家拥有PD-1/PD-L1的企业则都试图以其为突破口引领肿瘤联合治疗。
然而，PD-1/PD-L1的脱颖而出却经历了一番波折，从不被看好弃之角落到备受追捧成为明日之星，其成功并非仅仅依靠运气或者巧妙的临床设计。在钱雪明看来，无论是探索下一个类似PD-1/PD-L1的靶点，还是成为下一个PD-1/PD-L1抗体商业化应用的拓荒者，一切都要回归于科学。
研发差异化的科学──PD-1(L1)白热化竞争中如何突围？
众所周知，肿瘤结构十分复杂，新生血管交织形成复杂网络，并且肿瘤微环境（TME）释放出一些因子把药物挡在外面，如果只依靠被动扩散药物很难渗透进入肿瘤内部，达到有效剂量。
针对肿瘤免疫疗法利用自身免疫细胞攻击肿瘤细胞这一过程，钱雪明形象地比喻为士兵穿过城墙消灭层层守卫的敌兵。士兵在外部和敌兵交战，内部仍在源源不断地输送敌兵。如果士兵少于敌兵，士兵可能在与敌兵交战时就全军覆没，如果士兵远多于敌兵，那么总会有一些士兵成功进入城内。
“如果建立一种主动机制先消灭一波敌兵或者打破城墙，士兵就能够更快，更深地攻击靠近城中心的敌兵。”基于这种生物学思路，深受安进“science driven”理念熏陶的钱雪明开始思索如何开发出具有分化特色的PD-1/PD-L1抗体。“如果把一个完整的肿瘤简单划分为外层、中层和内层，当药物在外层全部输送，中部开始输送，这样在某一个时间点，肿瘤内层维持足够的药物浓度，患者的应答率就有可能更高。”
在以免疫耐受屏障突破技术（IMBT™）为核心的的抗体开发平台支持下，迈博斯研发了全球首个也是唯一的pH依赖性结合的PD-L1抗体。目前该产品已在美国启动I期临床试验，预计于2019年下半年启动至少一项用于申报产品上市的注册临床，同时开展多项联合用药的临床研究。
事实上，pH依赖性技术应用于抗体已具有成功先例。美国孤儿药研发企业Alexion在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的人源型抗补体C5单抗Eculizumab的基础上利用pH依赖性技术进行了产品生命周期管理，开发出的第二代产品ALXN1210给药周期从每两周一次延长到每八周一次。
目前公布的两者对比的非劣势临床研究达到临床终点，Alexion即将于今年第二季度在美、欧、日提交ALXN1210上市申请，下一步还将继续考察其皮下注射的可能性。
在钱雪明看来，pH依赖性技术最重要的应用前景就在于以更低的剂量达到更好疗效，通过改变给药频率提高患者依从性，这无论对于患者还是医生都是极大的便利，同时更长的给药周期也让产品在未来定价时具有一定灵活性，为激烈的PD-1/PD-L1市场竞争增添商业优势。“我们希望让抗体更多、更深地进入肿瘤内部，从而达到更佳的抑瘤能力和应答能力，尽可能地延长肿瘤患者的生命。”
肿瘤联合治疗的科学──如何挖掘“1+1>2”的最优组合？
根据Evaluate Pharma报告显示，截至2017年4月，登记在Clinicaltrials.gov上开展的PD-1/PD-L1组合疗法不少于765个，有专家预估这一数字目前已飙升至1000以上。“PD-1(L1)+”的对象也逐渐从免疫疗法、靶向疗法、传统放化疗拓展至癌症疫苗、溶瘤病毒、细胞疗法、基因疗法等其他治疗手段。
尽管以PD-1/PD-L1疗法为骨干的组合疗法是肿瘤免疫治疗重要趋势成为业界共识，但仍然有不少质疑的声音传出，“目前大量组合疗法缺乏足够科学依据，”“这种盲目的投入浪费了太多研发和临床资源，”“PD-1/PD-L1赛道的过于拥挤抑制了其他创新靶点的开发”。而此前被寄予厚望的PD-1抗体Keytruda与IDO抑制剂Epacadostat在一项III期临床试验的失败也无疑为如火如荼进行的组合疗法泼了一盆冷水。
大型制药企业为了攻城略地不惜斥重金布局所有可能成功的潜在组合，即便小有失败也足够依靠广撒网分散风险，但对于资源有限的初创研发企业而言，一旦失败带来的后果或许是不可承受之重，如何制定联合治疗策略能够更好地平衡获益与风险呢？
“肿瘤组合疗法成本非常高，因此产品组合的选择必须基于强大的科学机理。”钱雪明认为加强新抗原递呈是开展组合疗法的重要理论基础，“目前肿瘤免疫治疗单药疗法的获益人群和程度有限，我们期望通过组合疗法实现扩大应答人群，让原本不应答的患者产生应答，或者让原本应答很浅的患者应答更深。”
以肺癌、黑色素瘤等为代表的“热肿瘤”周围已经有足够多新生抗原激活T细胞，T细胞又受到肿瘤上表达的PD-L1抑制，约30%的患者通过PD-1/PD-L1单药疗法就可获益。这时通过联合治疗可以进一步拓展应答人群。例如百时美施贵宝（BMS）的“LAG3+PD-1”组合疗法，概念性验证数据显示该组合疗法帮助了接受PD-1/PD-L1疗法复发或难治的黑色素瘤患者克服耐药问题，恢复T细胞功能。
钱雪明表示，针对周围存在很多免疫细胞的肿瘤，联合治疗的关键不仅在于给予PD-1/PD-L1疗法激活士兵的战斗力，还需要通过合适的方式让士兵进城：一种是削弱城墙的稳固性，譬如化疗，另一种是疏通城门让士兵更快进城，譬如抗血管生成抑制剂。罗氏PD-L1抗体Tecentriq+抗血管生成抑制剂Avastin+化疗卡铂和紫杉醇在一项III期临床研究中已经被证实显著延长已进展的非小细胞肺癌患者生存期。
而以前列腺癌、卵巢癌为代表的“冷肿瘤”附近缺乏免疫细胞，免疫检查点抑制剂很难发挥作用，治疗这类肿瘤的当务之急是让免疫细胞识别肿瘤细胞。基于这一原理，迈博斯前瞻性地布局了针对刺激抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell），可增进T细胞进入的MSB015；针对肿瘤中的抑制性MF细胞，可解除其对T细胞抑制的MSB013；以及针对肿瘤基质细胞（Stroma cell）的MSB003。
据介绍，目前迈博斯形成了以PD-L1抗体为骨干，以增加PD-L1对各种肿瘤亚群功能为辅的产品线。在10个肿瘤在研项目中，8个与免疫疗法相关，2个为靶向疗法，其中多个产品既可独立成药也可组合用药，丰富的产品线也为公司未来的组合疗法开发计划提供了强有力的支撑和更多的可能性。
虽然组合疗法前景被业界广为看好，但两个乃至多个产品的联用除了会带来成本负担外，药物组合在毒性上的结合或协同也会使得获益与风险之间充满不确定性。此外，还有观点认为组合疗法如果无法在广谱适应症上取得成功，商业应用前景可能会十分有限。
对此，钱雪明认为，企业一方面要寻找自己独特的组合，在临床前和临床试验设计方面形成特色，有意识地探索科学机理尚未解决的难题。另一方面要善于借助外部合作的机会，比如与已上市的产品，或者更有前景的未上市产品展开联合，最大程度地加快组合疗法开发进度，及早造福更多肿瘤患者。
“组合疗法最终比拼的是适应症的选择，不同肿瘤类型门槛不一，比如有些肿瘤适应症已经具有很多治疗产品，即便自身产品在科学上被证明成功但也很难取得商业上的成功。不过，如果找到一个适应症，既符合组合疗法的作用机理又缺乏有效治疗产品，那么就比较容易获得科学和商业双重意义上的成功。”钱雪明说。
创业的科学──初创企业的核心竞争力在哪？
20世纪末，人类基因组计划的启动掀起了一阵基因测序热，不少企业试图通过揭示未知基因的功能寻找成药的新靶标。记得初入安进工作时，钱雪明便有幸参与了公司当时一项工程浩大的基因组测序计划。该项目召集了150人，历时三年，斥资4亿美元寻找可以开发成蛋白类药物的基因。让他印象深刻的是，计划结束时安进并没有达成预期目标，但却意外收获了很多可以开发成抗体的靶标。
此后，安进把部分研发精力重点转向了抗体领域，十亿美元重磅产品接连诞生。钱雪明也从项目参与者一路成长为项目领导人，带领包括抗体发现、药效、毒理药理、工艺开发、早期临床、专利申请、商业开发和市场等十几个人的小团队，向上级申请资源，制定并实施开发计划。这份“内部创业”的经历也让他对抗体开发流程有了更深刻的体会和更全面的认识。
进入21世纪后，抗体行业迎来迅速发展：越来越多的靶标被开发成抗体药物，抗体分析从简单的基本结构分析升级为三维、四维空间分析；生产抗体的细胞株表达量从最早的1-2g/L提升到现在的5-7g/L；抗体治疗领域从肿瘤、自身免疫疾病拓展到脑部疾病、传染性感染性疾病；抗体专利保护也从传统的序列延伸到范围更广的剂型、生产技术甚至表位。
如今随着人类基因组计划成效显现，科学家们对基因的了解愈发深入，开发抗体的门槛相比二十年前已大幅降低。这是最好的创业时代，在诸多利好政策营造的创新氛围下，一个小而美的团队，资本的支持，成熟的CDMO服务，就有可能实现一个抗体药物的从无到有。“这是机会，也是挑战，后来者要想在大家已知的靶标上做出差异化非常困难，这也从另一方面驱使他们投身于新的领域。”钱雪明坦言。
“仅仅是一窝蜂追逐热点就不会产生新的突破。为什么TNF-α靶点可以开发出这么多种适应症？为什么EGFR靶向用药在EGFR突变的非小细胞肺癌中取得显著疗效？是因为生物学机制（Biology）在其中扮演着重要角色。”在钱雪明看来，PD-1/PD-L1之所以取得如今耀眼的成绩，归根到底是科学（Science）理论在背后作为支持。
要想复制“PD-1/PD-L1”的成功，钱雪明认为一方面国内应当加大对基础研究的投入，寻找新的生物学机制并挖掘其潜在的应用价值，尤其是通用型生物学机制。例如纤维化疾病是包含肺纤维化、肝纤维化的一大类疾病，如果找到这类疾病的共同作用机制，那么就可以针对性地开发出适用于多种适应症的潜力股。目前迈博斯布局了一款靶向成纤维细胞的First-in-class产品，临床前研究显示该产品具有良好治疗潜力，未来也将继续在人体临床试验中进行验证。
另一方面，投资界、企业界也要加强与高校科研院所的密切合作，把原创性的idea转化为具有临床应用价值的产品。“目前人类基因组仅揭示了10%，更多未知的基因功能还依赖于企业开发出一系列创新性技术加以阐明。”
当谈及如何在眼下生物医药创业大潮中建立企业自身核心竞争力时，钱雪明又再次强调了生物学机制（Biology）与科学（Science）理论的重要性。“我们必须在生物学机制上投入非常多的研究，无论是技术领域、治疗领域还是其他领域，做别人没有或者别人做不了的事情。”
“分子决定了公司的价值，而核心在人，创始人如何凝聚一个专业团队，通过自己的技术平台或者别人的技术平台，在既定的战略方向上让产品的潜力发挥出最大价值，同时根据外界变化适时灵活地调整公司策略。”钱雪明进一步指出，“当然企业在发展过程中也会不断增强核心竞争力，比如销售团队，商业策略等等。”
“一个企业的发展就像一条鱼在大海里游泳，如果具有好产品，在哪里游并不会成为限制企业发展的障碍，外部环境固然很重要，但真正能游多远仍然取决于自身内部的实力。”钱雪明强调。
迈博斯生物医药（苏州）有限公司是一家专注于研究和开发创新抗体药物的生物技术公司。总部设在苏州, 在苏州工业园区生物医药产业园（BioBAY）拥有完整的抗体药物的发现和开发设施。凭借其独有的免疫耐受屏障突破技术（IMBT™）已经建立起了以肿瘤免疫治疗为重点的10多种产品管线。更多信息请浏览迈博斯网站：www.mabspacebio.com
来源：华人抗体