名厨烹制 | “非主流科学家”景乃禾：探索干细胞治疗阿尔茨海默症的可能性

阿尔茨海默症（AD）是一种神经退行性疾病，自1907年被发现以来，医学上对阿尔茨海默症的治疗一直未取得良好的效果。近日，在2018年冷泉港亚洲“干细胞的交叉研究”学术会议上，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究员接受了采访，他所带领的团队正在积极探索用干细胞治疗阿尔茨海默症的可能性。

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景乃禾教授二十年来一直从事中枢神经系统发育的分子机制和多能干细胞神经定向诱导分化的调控机制研究。近几年，考虑到“生物医学研究应该和人类健康紧密相连”，景教授将研究方向转向了神经退行性疾病，其中一个重要工作就是诱导人多能干细胞分化为具有特定功能的神经元，探索干细胞治疗神经退行性疾病的可能性。

Aβ假说

作为一种常见的神经退行性疾病，阿尔兹海默症起病隐匿、多发于中老年群体。根据阿尔茨海默病协会公布的“2018年阿尔茨海默病事实和数字”报告，到2025年，65岁及以上的老年阿尔茨海默病患者数量将达到710万，比2018的550万同龄患病人数增加了近29%。除非医学突破的发展，到2050年，65岁及以上老年阿尔茨海默症患者的人数可能会从550万人增加到1380万人，几乎是原来的三倍。

结合已有研究，AD典型的病理特征包括：老年斑、神经纤维缠结和大量的神经元死亡。其中，老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。因此，由这两个病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生出“两大阵营”：Aβ学说和Tau学说。

目前，全球对于阿尔茨海默病的研究多侧重在药物治疗。在进入临床试验的AD类药物中，基于Aβ学说的药物占比约43%，Tau学说的药物占比约10%，其它机制类药物占比47%。

“非主流”科学家

虽然“淀粉样蛋白假说”一直是AD领域最为核心的假说，但是包括礼来、默沙东等医药公司在内的多款抗Aβ药物均以失败告终，这让很多人开始怀疑它的正确性。

其实早在阿尔茨海默症发作前15-20年，有毒的β-淀粉样蛋白分子就已在患者大脑中积累。当患者意识受到损害时，其脑内的神经元已经大量死亡，进而导致脑萎缩。这种情况下，再用药物来清除淀粉样沉淀或神经纤维的缠结，很难挽救已经死亡的神经元。

景教授认为，很多依据Aβ假说研发的药物都失败了，这就提醒我们需要从新的角度考虑阿尔茨海默症的致病因素。他介绍说，目前研究阿尔茨海默症有不少不同的角度，比如上海市中山医院的钟春玖教授从新陈代谢入手解决问题。有研究称阿尔茨海默症为“三型糖尿病”，许多研究表明，胰岛素抵抗引起的脑部病变，会引起阿尔茨海默症。

在他的实验室，我们同样看到了“不同”——利用干细胞治疗阿尔茨海默症。“针对某一类优先死亡或者优先受到损伤的神经元，如果将这类神经元补回去，是否就可以恢复部分脑认知功能？”带着这样的思考，他开始了不一样的研究。

结合多年对“干细胞”的研究累积，景乃禾及其团队建立了一种体外神经诱导的方法，把胚胎干细胞诱导分化成基底前脑的乙酰胆碱能神经元。然后将这些前体细胞移植入阿尔茨海默病模型鼠的腹侧前脑部位。几个月后发现，注射了乙酰胆碱能神经元前体细胞的模型小鼠，它们的学习、记忆等行为学能力得到了一定程度的改善。研究结果于2015年发表在《Stem Cell Reports》杂志上，让人们看到了攻克阿尔茨海默病的希望。

最初这一想法并没有得到其它团队的支持，如今回首当初的选择，景教授笑着说：“一开始我也觉得这不可行，但不可能的事，如果不去做，就永远不可能。”

2002年以来，礼来、辉瑞、罗氏等跨国药企先后投入2,000多亿美元用于AD新药研发，然而，在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个，药品研发失败率高达99.6%，被称为制药界的“珠穆朗玛峰”。目前为止，被美国FDA批准的AD药物总共只有五个。

对此，景教授认为，大多数药物的研发思路都是如何减少或者降低Aβ这个多肽的产生，然而紧靠“堵”是不够的。因为Aβ的堆积在很早之前就发生了，这中间大量的神经元死亡。这种情况下，再用药物来清除淀粉样沉淀或神经纤维的缠结，并不能补充死亡的神经元，所以三期临床试验中，药物想要改善病人受损的认知能力就比较困难。

迎难而上

用干细胞治疗阿尔茨海默症是一个全新的领域，新的机遇也带来了新的挑战。景乃禾教授说道，“首先需要考虑选择什么细胞、应用在什么地方，这些都是未知的。最开始，我们认为腹侧前脑有一类特定的神经元，对海马和大脑皮层有特殊的投射，可能对学习记忆和认知有重要作用，所以我们前几年的工作主要是把干细胞诱导到这一类特定的神经元中，进而移植入阿尔茨海默症小鼠的腹侧前脑中，观察行为学上的修复，我们看到有意义的结果。”

近几年，景乃禾发现，特定的神经元不一定是最佳的选择，所以他们想探索是否可以使用人的神经干细胞，因为它们的分化能力可能更强。结果证实，将这类干细胞注入AD小鼠大脑的海马区，其认知功能损伤确实得到很好的修复。

今年景乃禾研究组的重点方向将转向灵长类动物。“这也意味着更多的挑战，因为灵长类目前还没有合适的阿尔茨海默病动物模型。”景教授如是说。

结语

采访的最后，对于科研，景乃禾教授表示国内整体科研水平在不断地提高。诸如冷泉港亚洲这样的学术会议与国际接轨，让学生不出国门就可以看到国际研究的趋势。他还提到，做科研可以考虑针对重大社会需求的，因为这些问题的解决能够极大地减轻社会和家庭的负担。虽然这也意味着很困难，但难题如果不做，就永远解决不了。

参考资料：

1）阿尔兹海默疾病治疗药物

2）景乃禾小组新成果带来攻克阿尔茨海默病的希望

3）全球最大药企宣布放弃阿尔茨海默症药物研发，一场与时间对抗的战争，人类还有多少把握？

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