产业生鲜 | 国内开发还有多少机会 江湖之 PARP抑制剂系列综述
PARP（聚ADP核糖聚合酶）本身是DNA损伤修复过程中的一个关键酶，PARP抑制剂是通过阻止癌细胞的DNA修复来达到治疗癌症的目的。最初业界开发PARP抑制剂是与造成癌细胞DNA损伤的疗法（如放疗和化疗）共同应用，在发现其在BRCA突变患者中的高敏感性后成为“合成致死”这一治疗理念的代表产品。PARP抑制剂开发的起伏也始终是业内绕不开的话题。
撰文 | 程昊红
2011年，赛诺菲后被证实并非PARP抑制剂的iniparib宣告失败，连锁反应下，阿斯利康暂停olaparib开发，辉瑞和默沙东先后转让rucaparib和niraparib。随着几款转让产品的相继上市、联合治疗的进展，PARP抑制剂这几年又再度成为药企开发的热度之选。
国际上，PARP抑制剂领域不仅有三雄的胶着混战，还有talazoparib、veliparib等后起之秀穷追不舍。相较之下，国内虽然有不少开发PARP抑制剂的企业，但进度、活跃度却与跨国药企相距甚远，真正能够进入跨国药企竞争视野的少之又少。而在开发速度不占优势的情况下，这些产品理化上的差异点，能否最终转化成临床上疗效与安全性两方面的竞争力，能否进一步转化成市场上的优势，仍是很大的未知数，尚有待较长时间的观察。
近年来，国内创新药开发接轨国际趋势明朗，竞争的形势与此前有很大不同，国内创新药企本土作战的部分优势已不复存在，激烈竞争的PARP抑制剂领域留给国内创新药企的机会可能已经不多了。
滞后的进度
目前，国内创新药企已经有8个PARP抑制剂获得临床批件，包括再鼎niraparib、百济BGB-290、英派药业IMP4297、江苏豪森氟唑帕利、青峰药业SC10914、人福药业HWH340，以及中国科学院上海药物研究所两个产品——盐酸美呋哌瑞（与辰欣药业合作）、希明哌瑞（与上海创诺合作）。
其中，百济2014年在澳洲启动BGB-290临床，应该是国内最早开启临床的PARP产品。江苏豪森的氟唑帕利紧随其后，2015年8月公开一项评价耐受性和药代动力学的Ⅰ期临床，其余几家药企均是在2016年左右获得临床批件。
事实上，虽然都拿到了临床批件，但通过CDE官网临床试验登记显示，这8个产品所处的阶段和活跃度却不尽相同。而这很能说明整个领域的状态。
再鼎的niraparib引自Tesaro，由于产品已在美国上市，在国内直接启动的即为Ⅲ期注册临床。除此之外，只有百济已经开启了针对卵巢癌的注册临床。余下几个产品中，英派IMP4297、青峰SC10914、人福HWH340、希明哌瑞目前均仅在国内启动了一项Ⅰ期临床，英派IMP4297还在澳洲启动了临床研究，2016年3月已获受理的盐酸美呋哌瑞迄今还未见到任何试验登记的信息。豪森虽开展了5项临床，数量较多，但也均处于临床Ⅰ期，登记信息显示最近于今年启动的一项临床是针对卵巢癌的Ⅰb期研究。
不仅处于临床早期阶段，这些PARP抑制剂推动的速度和积极性似乎也都比较低，比如青峰SC10914临床研究首次公布时间是2016年9月，截至目前尚处于未招募状态，2018年1月才启动的HWH340临床研究也显示尚未招募患者。不少企业对于产品临床信息的更新非常缓慢，首次公布后仅有一两次更新，且相隔时间较久，有产品在一年半时间内未有任何新信息披露。
由此看来，获批临床的8个PARP抑制剂，只有不到一半较为受到关注、有一定的曝光度和推进的效率，其余更像是不受药企重视的小透明，即使PARP抑制剂开发的热度随着跨国药企的快速推进有所提升，也没能改变这些产品僵滞的开发状态。
差异化的特点能否成功转化
产品上市的速度与时间往往意味着竞争的机会和空间，在这一点上，国内药企显然并不具备优势。因此，产品足够突出的差异化特点和策略是这场厮杀的关键。
虽然，目前大部分产品处于临床Ⅰ期，没有公布具体的适应症，但不难想象药企的目光首要依然集中在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌领域。氟唑帕利有针对卵巢癌和乳腺癌的Ⅰ期临床，BGB-290启动了针对卵巢癌的Ⅲ期研究和乳腺癌的Ⅱ期研究，英派则明确表示，以BRCA突变较多见的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌为重点攻克方向。
但在这些比拼白热化的领域，对于进度落后的部分国内药企更为不利，独特适应症的扩展有可能成为突围的一个方向。
比如胃癌，此前介绍过，百济的BGB-290参与国际竞争的重要差异化策略就着眼胃癌领域，百济即将在全球启动一项BGB-290应用于胃癌一线化疗后维持治疗的Ⅲ期研究；豪森也在2017年初启动了氟唑帕利联合恒瑞阿帕替尼治疗晚期转移性胃癌的Ⅰ期临床。全球PARP抑制剂开发企业较少选择这一适应症，在Clinicaltrials.gov网站以PARP和胃癌作为关键词搜索，只有7项临床信息，包括BGB-290、艾伯维的veliparib（两个已完成）和阿斯利康olaparib。机制上看，对于铂化疗敏感的胃癌有可能对于PARP有较高的应答率，胃癌又是中国高发瘤种，确实有可能成为独特的发展方向。
候选物能够通过血脑屏障，从而开启脑部肿瘤的治疗潜力也是一些企业的关注点。BGB-290具备这样的可能性，药研所公开发布的信息显示，盐酸美呋哌瑞也易于透过血脑屏障。只是这个适应症的开拓目前还仅是理论上的可能性，尚未有临床的动向。
另外，英派和人福都以“BEST-IN-CLASS”作为其PARP抑制剂的开发策略。首个上市的olaparib是国内创新药企对比的主要对象。IMP4297在BRCA突变乳腺癌小鼠的动物药效实验中，显示出的动物活性是olaparib的20倍。人福也在公布的信息中表示，与国外已上市及处于临床III期的同靶点药物相比，HWH340在水溶性、代谢、组织分布及生物利用度等方面具有一定的优势，体内外药效模型及安全性研究证实，其靶点选择性高、抗肿瘤疗效显著、安全窗口宽，有较大潜力成为走向市场的best-in-class新药。
不过，best-in-class 药物的开发难度其实非常大，因为理化性质中表现出来的优效特点或者临床前的优效数据必须在临床试验中得到再现，才有可能真正转化成更优的药物。且疗效和安全性上的优势必然要足够突出，才有可能在市场中占有一席之地，细微的改进在激烈的市场竞争中恐怕意义不大，好比火热的世界杯中，一只队伍的“牌面”优势未必能够转化成最终的胜利。
事实上，全球PARP抑制剂开发的征程远未完成，每一家相关的开发企业都在竭尽全力地“圈地”。跨国药企企图通过联合疗法巩固已获批适应症地位并快速扩张其他适应症范围，比如Tesaro最近跟基因泰克达成合作，评估其niraparib与PD-L1单抗atezolizumab，以及MEK抑制剂cobimetinib的联合方案，此前nirapari已有联合PD-1单抗pembrolizumab、联合贝伐珠单抗的研究；olaparib也分别有联合自家PD-L1单抗durvalumab治疗膀胱癌、联合默沙东PD-1单抗pembrolizumab等研究。而国内中小型创新企业在联合用药方面很难企及跨国药企的资源和能力。
在国内PARP抑制剂产品披露的信息和数据较为有限的情况下，很难预测这个领域的真实状态与未来发展，但需要清醒认识到的是，各个开发者都在加速奔跑、加速扩张的情况下，对于产品的要求必然越来越高，留给后来者的时间、空间和机会也将越来越少。
来源：研发客