B村全席 | 基石药业王辛中专访：愿将精准免疫治疗更快地惠及更多需要的人
The following article is from TurningPoint转折点 Author 赵芸 吴伟华
今年5月份完成2.6亿美元大规模B轮融资，再到6月份短短20天内与Blueprint、Agios这两家公司达成两项创新药跨境商业合作，基石药业通过“自研+引进”的方式快速丰富了自己的产品布局。
这家拥有雄厚资本支持、优秀团队配置的中国创新药公司，有着看似普通却不平凡的愿景——拓新药时代，筑健康基石，把好药更快地带给中国癌症患者。而这也与基石药业首席科学官，科学事务高级副总裁王辛中博士的初衷不谋而合。
几乎所有参与肿瘤免疫治疗的药物研究人员都会问一个问题，市面上K药和O药的区别，而K药立项晚四年却能快速迎头赶上的原因究竟是什么？曾任波士顿默克研究实验室的免疫肿瘤学研究主任总监，参与K药耐药机制研究的王辛中博士认为，时间前后本身并不重要，研发药物的初愿才是根本。
王辛中
博士
美国俄亥俄大学获得分子和细胞生物学博士，加入基石药业前担任波士顿默克研究实验室免疫肿瘤学研究主任总监。期间他领导和主持多个研究项目，是为了更好地理解Keytruda耐药机制以克服目前在癌症治疗中的免疫疗法的各种障碍。他还积极参加评估合作机会以丰富默克的产品线及扩大Keytruda的市场范围。现任基石药业科学事务高级副总裁。
问
贝壳社：K药相比O药，立项晚四年就已作为一线抗癌药物在普遍使用，而O药目前仍是作为二线药物在使用，您认为主要原因是什么？
图片来源：医学界肿瘤频道
答
王辛中：准确地讲，在全球上市的第一个PD-1抗体是O药，率先在日本上市，而K药是在美国第一个获批上市的。时间的前后本身并不重要，各大药厂对自己的药物应用领域和战略都有不同，都会影响到药物审批的时间和区域。关键之处在于：两个药物都在不同适应症上展现出充分的药力给部分癌症患者带来了福音。
引用默克第一任CEO乔治默克的话：“我们应当永远铭记： 药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来”。20多年来，大家对免疫治疗的信任，通过这两个药体现出来了，我认为这才是造就两个药成功的主要原因。
正常人每天都会产生数千个癌细胞但并非每个人都会罹患癌症，这是因为人体内的免疫细胞负责监视与清除体内产生的癌细胞，凭借自身免疫功能抵御不良环境因素对身体的影响，维持身体健康。
机体的整个免疫系统无时无刻在变化，所以在免疫力低的时候就可能会患上癌症，在王辛中看来，癌症最好的治疗办法就是预防。免疫疗法最成功的药物就是疫苗，这已在传染病的预防和治疗中得到反复的认证和广泛应用。至于原因，王辛中在采访中讲出了前因后果。所以，对付癌症最好的办法也是预防，肿瘤免疫最有希望的药物也应该是癌症疫苗，把这些癌发的隐患在早期就扼制杀掉。虽然癌症疫苗仍处在早期临床阶段，但个体化的癌症疫苗已显示出强大的预防和治疗潜力（Nature 2017）。
问
贝壳社：在耐药机制的研究过程中，您认为最困难的是什么？
答
王辛中：就拿K药和O药来说，从CTLA-4 抗体Ipilimumab的获批到总统卡特接受K药治疗治愈，都充分展示了免疫检查点抑制剂的药效，接受肿瘤免疫治疗的患者最长生存周期现在已长于十年之久了。尽管K药和O药在癌症病人身上有前所未有的延展性，但只是很少一部分人获益。为什么有大部分的病人没有药效（native resistance or refractory patients），或者用药后发展出来的耐药（acquired resistance）。这可能表明就是两个不同的人群。两个人群中还有不同的癌症，同样的癌症还有不同的阶段。进而，癌症在不同的病期，对于同一种药物的反应都是不一样的，所以，癌症本身是一个非常复杂的疾病，具有多变性和不可预知性，这就给研究的过程带来了更多的困难。
正是由于癌症本身的多变和不可预知性，如果你想要调节免疫，在机体还处于正常时期或患病的早期，用上刺激免疫系统的药，就应该更有效的预防癌症的发生和再发生。 可惜的是癌症患者发现时大多数已是晚期，只有通过化疗，放疗，靶向药物来控制癌症的恶化。K药和O药通过调节自身免疫系统，进一步控制癌症的恶化，已有肯定的疗效，但获益患者仍是少数。关键就是上述的两种耐药机制尚未研究清楚，结论未夺。
问
贝壳社：针对这两种耐药性，您认为该采用何种策略呢?
答
王辛中：对于第一类患者（refractory patients），我们可以理解，把肿瘤看作是一个器官，每个肿瘤都是不一样的器官，其中细胞的结构都是个性化的，都是独一无二的，并且每一个细胞、血管分布、细胞分布、免疫的器质、免疫的浸润都是不一样的，癌症生物学上统称为“肿瘤微环境”。截至目前，包括默沙东在内的大型公司，搜集了上千例的临床的样品，通过分析，找出三个生物标记物——PD-L1、TMB（tumor mutational burden），MSI-H。通过这三个标记物，我们就可以筛出什么药对什么人有用，但我们还要知道为什么这个药对这些人有用，对另外一些人没有用。就像对于MSI-H来说，不管你是什么肿瘤都会对K或O药有一定的反应。由于每个肿瘤的微环境都不一样，所以要进一步研究其不同，在生物学上找出差异或用生物标记物的办法找出适用的病人，才能做到精准治疗，做到 “对症下药”，达到最好的疗效。目前上千个组合免疫治疗临床试验，一大部分都是在这方面努力，以提高PD -(L)1 抗体药物的总体应答率。
第二个抗性（acquired resistance）就是说，患者在使用药物或者经过某些治疗的过程之后，肿瘤也会随环境而变，部分指数就会发生变化，从而产生对PD-(L)1 抗体药物的耐药性。虽然在耐药机理上已经有很多的研究报道，但由于病例数少，只是在科学原理上有不少的假设，尚需要在临床上利用各种分析手段，结合一些特定的靶点治疗新药予以验证。对于相关病人做出分析，找出不同耐药群体的分子基础，最终以生物标记物为手段，挑选出合适病人来设计精准的组合治疗方案。譬如患者在治疗前后，及治疗中基因组的变化，免疫细胞表面免疫调节蛋白的出没，都是我们可以利用的追踪生物标记物。默沙东有庞大的转化医学团队，在此方面投入了大量的人力物力。 我们基石药业对此也是相当的重视，视为精准肿瘤免疫治疗的未来。所以我们在苏州的纳米生物科技园建立了基石药业（苏州）转化医学研究中心（TMRC）和精选的科研团队，专攻耐药机制和生物标记物的研发。 我们的愿景就是在默沙东和施贵宝等其他公司积累的经验的基础上快速发展，借鉴他们的经验来快速发展我们的药物以及生物标记物的开发，做到精准治疗的目的，更快的给患者们带去更好的药物。
问
贝壳社：在选择产品过程中，研发团队肯定担任着重要的角色，您认为这个角色在选择产品、布置产品线、研发等过程中起到什么样的作用呢？
答
王辛中：我们是一个整合的团队，在这个团队中，我们的研发团队、医学团队和商务拓展团队会一起研究公司战略的靶点布局，同时结合中国的国情和多发的适应症做产品开发布局。举个不太恰当的例子，如果你要买一个成熟的PD-1抗体作为产品，大药厂是不会卖给你的。但我们必须有自己的免疫检查点抑制剂做为骨架，并以此作为组合治疗的出发点。据我所知，基石药业是少数拥有三大免疫检查点抑制剂的初创公司，即PD-1, PD-L1和CTLA-4抗体。并且这三款抗体药都已在海内外进入临床试验，其中PD-L1抗体CS1001已处于注册临床试验阶段，希望能在尽快在国内获批上市，早日惠及中国的癌症患者。
同时，有些国外药企的药物需要进入中国市场，但是没有像大型药企这样的能力在中国建立起他们自己的团队，这个时候就需要找一个中国伙伴，基石就是一个最好的合作伙伴将其研发的新药推入中国市场。这个药在中国的市场规模、病人数量、需求量等相关信息的统计分析，我们研发团队都会参与其中。最近引进的四个新药就是非常典型的例案。除此外，基石丰富的产品管线和资深的管理团队，对我们的合作伙伴也有巨大的吸引力，同时基石的管线产品有合作开发免疫组合治疗的优势。
此外，在靶点上，在安全性上，我们也都是全程参与的。我们的产品大都有生物标记物来指导精准治疗，在此基础上，就需要大量的投入，需要临床前团队的支持，我的团队中就有数人参加与Blueprint Medicine和 Agios Pharmaceuticals的合作，强项在基因分析、蛋白表达量的测定、免疫组化的测定，都可以在我们苏州的转化医学实验室完成。
问
贝壳社：那您可以给我们简单介绍一下基石目前的产品吗？
答
王辛中：免疫治疗在国内刚刚起步，基石药业最大的战略布局就是在免疫治疗。目前，我们自研的产品已经有四个在进行临床试验，加上Blueprint和Agios的共4个产品，目前已有八个正在临床试验中，这就是基石速度。
其中Agios的药物在上月已获得美国FDA批准上市，我们希望能够通过政府药监局新出台的<外批药物可免中国临床试验>的利好政策，尽快获得在中国上市的批准。而Blueprint的三个药物，也都是创新药物或称First In Class，这些都和我们的战略是非常吻合的。这四个药都有与我们的PD-1和PD-L1联合治疗的潜力。我们的愿景是当用其他药物将病人的病情控制后，再用PD-1和PD-L1抗体联合治疗，病人的收益将会更好。
问
贝壳社：可以谈一下您对免疫联合治疗的看法和期待以及未来的趋势吗？
答
王辛中：“读史则明”, 我们只有了解免疫治疗的历史，才能更好的预测将来并制定目前的研发方案。我是做生化和基因治疗出身的，基因治疗大部分需要以病毒做载体，这个过程中就需要和免疫识别和排斥抗衡，也是我真正的接触免疫学的契机。 在后来近十五年的肿瘤免疫研究中，一直获益当时所学的免疫知识，而且总是觉得远远不够，所以继续保持天天看免疫学方面的论文，以不被惊人的学术发展甩下。
就目前而言，我希望我们能够做到精准化的肿瘤免疫治疗。每一个个体对药物的反应率都是特异的，我们把这些特异性找出来就是我们的指导方向。不单单是从原属病人找到那些反应的（responders），那些不反应的（non-responders or refractory patients），还包括在药物处理前、处理后的耐药的（acquired resistance）、不耐药的原因究竟在哪里。.我们会投入人力物力来做基础的研究， 但能力时间毕竟有限。我们已和像苏州大学、医科院转化医学研究所、协和医学院、北京肿瘤医院、苏州哈佛韦兹研究所、美国的宾夕法尼亚大学医学院等国内外的大学以及科研机构签署了合作，利用与这些顶级实验室的科研能力和眼界，进一步加速药物的成果转化。
当然，我们更多的是做我们强项。比如，我们会提供临床样本来给相关的研究机构。提供中国的高发症、易发症，如胃癌、肝癌、肺癌、食管癌等带有中国特色的癌症信息，基石药业通过早期布局，做出自己的特色，基石虽小，但是愿景很大。我们的愿景是一步一步，扎扎实实的做一些事情，做到国际水平，做到默沙东、阿斯利康的水平。
问
贝壳社：项目立项和靶点的选择是非常重要的，一旦选错，后面都是徒劳，这也是我们在做TP抗体药研发课时，将其放在第一模块的原因。而对于类似于基石，但没有基石这样基础的公司，模块一就非常重要。作为过来人，您有什么建议给他们呢？
答
王辛中：回想我自己的发展过程，分享我认为比较重要的几点：
1. 坚定的信念。你要确实相信科学是唯一的能够引导新药物的发现，而且这个发现会对人类的将来有实际的影响。你得有这个信念，你才能克服困难，摆脱各种诱惑，坚持去做。
2. 要充分的理解做药和做科学又是完全不同的事情。不是你在科学杂志发一篇论文就可以去做药了，20年后可能还是不能成药，这是一个很长的过程。对于中国来说，原来中国的市场是一个仿制药为主的市场，这也导致我们新药的研发还处于薄弱的环节。我们国家药物研发的最大的瓶颈在早期临床研发，我们只要知道一个药物的机制，把药做出来就好了。但是现在要做新药，做抗体药，蛋白药，这个比小分子的合成难度要大得多。 你必须要做早期研发，然后按规定步步推进临床验证药效，进而报批。这也是基石的重大优势之一，也是我们的研发重点之一。
3. 与国际接轨。在早期临床研发过程中，中国的企业大都在转型，这个转型过程是需要时间的。在这个转型过程中就要与和国际接轨。同时，如果企业要转型就必须要看清楚，你是否有志向、有能力，是否有足够的资金，是否有这个胆量，是否和投资人一条心，这个是中国药企的挑战。能够找到一个志同道合的合作伙伴，能够持续的支持你是非常必需的。
4. 与领先的科学家合作。你不能仅仅依靠自身，因为领头的科学家才有真正创新的概念。你怎么选靶点，必须回到科学本身，在理解病人的基础上，选出新的靶点，做出药，再做临床试验，这是一个很长的过程，基石在不久的将来也会向这方面发展，并已布局，短期内还是以我们现有的产品线为工作重点。
问
贝壳社：未来可能会有类似于基石的企业，您对后来者有什么建议吗？
答
王辛中：我认为一个好的企业好的公司是很难复制的，因为天时地利人和都不一样，你只能借鉴他们的知识和经验。我认为，首先，坚强的团队，志同道合的团队是最重要的。我们要做出自己的特色，从立项到临床前试验、临床试验，最后到商务拓展，我们都有布局，默契的配合、无缝的衔接、统一的协作都是非常重要的。其次，每个成员在整个过程中都要不断的完善自己，找出自己的问题，并不断解决。我们每天、每月、每年都有自省的过程。虽然外面都说基石很成功，但是我们对自己并不是很满意，天天再想如何做的更好。我们有14个产品管线，怎样才能做的更丰富，更有力，更早的惠及患者？ 天天都在想这些问题。我们还要知道自己的长处在哪里，你要克服的困难在哪里。有理论，也有实践。一定要坚信自己的信念， 譬如如果你相信你对抗体做计划的改造后就可以对靶点的生物学效应有帮助，你就去做，要有胆略，贵在坚持。
问
贝壳社：国内抗体药研发发展非常快，您的团队在人才梯队建设上会出现人才短缺的问题吗？
答
王辛中：我们招人的原则还是量体裁衣，共同发展。到目前为止，基石需要大量的人才，不单是尖端人才，也需要符合我们文化价值观的人才。我们招人不单是公司的自我需要，更需要满足人才自我价值在基石的实现，满足基石的文化是否和人才的价值观一致，两者缺一不可。我们可以让我们招募的人才转型，增加他们的价值，这些同事到基石来可以接触到不一样的内容和理念。国内药企繁多，存在各种知识人才的极度短缺。
所以，我们也在不断的更新和丰富自己，像是通过贝壳社做的TP抗体药研发课来扩充我们公司人员的知识，比方说项目的管理、生命周期管理，我们团队的成员也需要在这些方面强化，与国际水平接轨。
关于TP抗体药研发课
TP抗体药研发课是贝壳社联合药咖荟、ACROBiosystems、泰格医药以及CABS (中美生物医药协会) 、 SAPA-GP (大费城美中医药协会)、CABA(美中生物医药协会)等机构，联合打造的国内专业的抗体药研发课程。
来源：TurningPoint转折点
B村全席 | 基石药业自主研发的CTLA-4单抗CS1002在中国获批临床