B村全席 | 徐霆：生物大分子药物的研究现状与展望

生物大分子研发趋势

近期， 美国FDA 颁布了“ 生物类似药行动计划”，以加速其研发和市场化。这个行动计划包括成立专门的机构（Office of Therapeutic BiologicsandBiosimilars），提供专门的审评模板以及为生物类似药开发机构提供详细的指导，例如如何判断相似性的统计学工具等。

该行动计划提出的背景是美国政府的医疗控费，其目的是加速生物类似药/ 可替换产品的开发以及限制原研厂商对生物类似药的阻碍。美国的生物类似药开发本来就落后于欧盟。

据FDA 的官员透露，美国获批上市的11 个生物类似药只有3 个真正得以销售，这11 个产品都销售的话，2017 年就可以节省45 亿美元医疗费用。和美国相比，欧盟自2006 年起，一共批准了37 个生物类似药，但是市场进入并没有预期快。2006 年批准的生长激素，到现在为止，也只是占据了不到30% 的市场，而2013 年获批的类克（Remicade），降价2/3，才在北欧四国获得推广。在中国，生物类似药指南在2015 年颁布，目前还没有生物类似药上市。

相比于小分子化药仿制药的适应证外延和可替换性而言，生物大分子药物由于其结构复杂性，生物类似药的开发对于开发者和监管机构都是相当大的困难和挑战。此外，大分子药物由于生产工艺和质控复杂、前期厂房投入大、临床费用高等原因，销售价格不会像化药仿制药那么低，在市场推广方面需要商业模式的创新。在市场推广时，难免会遭遇原研药和原研药改良的阻击，Herceptin 和Rituxan 的类似药很快会面临罗氏产品降价和新获批的皮下给药剂型竞争。

生物类似药开发不容易，改良创新生物药更难，原创生物药成功机会更是寥寥。国内的制药公司和新兴的生物技术公司在立项之时，有必要进行综合的判断和评估。在生物类似药方面，前几年已经明显出现了几个热门单抗品种的扎堆开发现象。但是有一些蛋白类药物和后续的单抗品种只有很少的公司开发或者没有人开发。

生物类似药的开发也需要前瞻性，需要提前收集不同批次、不同产地的原研药进行结构功能的研究，对工艺流程和成本有充分的理解，也需要对市场进行调查和分析，甚至需要进行全球的布局。改良创新生物药，对于蛋白质药物而言，是指提高活性、半衰期和稳定性等的新一代药物。对于抗体类药物和CAR-T 等，其实是一个伪命题。这类药物，除了做临床的头对头研究，很难说是更好还是更坏。

再谈一下生物大分子新药。首先生物大分子涵盖了蛋白、抗体、疫苗、细胞治疗、核酸药物、基因治疗等等。由于单抗热和CAR-T 热，业界往往会误解生物药物就这么两类。这个误解导致药企扎堆研究针对程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）、CD47 等靶点的抗体，以及重复投入研究针对CD19 和B 细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T。

在验证的新靶点匮乏的情况下，大分子创新药可以从这几个方面考虑：

1）交叉学科的新技术开发，比如人工智能和材料科学；

2）扩大大分子药物的应用空间，比如打破血-脑脊液屏障；

3）蛋白质深度工程化，增加成药性；

4）蛋白质和基因治疗、基因编辑的结合；

5）新组合和多功能大分子药物。

如此种种，受限于个人经验，不一而足。新药开发的将来一定是技术不分新旧，分子不分大小，以解决满足医疗需求为主，以解决可及性为重，以全球竞争力为目标。

本期文章点评

本期“业界关注”栏目2 篇文章《生物类似药与改良创新生物药的产业态势对比分析》以及《江苏省生物药研发与注册现状分析》分别从产业和地域方面对生物大分子药物进行了综述和评论。《生物类似药与改良创新生物药的产业态势对比分析》一文先对生物类似药和改良创新药进行了定义，然后结合欧盟、美国、韩国和我国的生物药开发现状和竞争格局进行分析，对国内企业的立项和选题有相当的指导作用。《江苏省生物药研发与注册现状分析》中，江苏省食品药品监督管理局药品注册管理处的专家对江苏省近3 年申报的各类大分子新药进行深入分析。

江苏省作为国内医药大省，大分子药物的临床和上市申报从某种程度上代表了国家的产业进展程度和方向。

《生物类似药与改良创新生物药的产业态势对比分析》中对生物类似药和改良创新生物药的对比信息值得关注。不过关于两类药的开发成本和周期，主要是基于欧美的数据。

在我国，生物类似药的成功与否还取决于3 个关键数据：一是临床开发的成本，二是最终定价相比于原研药的折扣有多少，三是生产成本。当然由于生物药的复杂性，质量控制至关重要。此外，作者提出小企业着重研发改良型新药，而大中型企业在生物类似药方面更为专注。做出差异化、有创新、满足患者需求的专利新药，参与全球竞争，是研发型生物技术公司的出路；而生物类似药最终是生产规模、成本控制、品牌和销售模式的竞争，这一领域大型药企更有竞争力。

最后值得一提的是，韩国和印度的生物类似药公司通过和Hospira/Pfizer、Biogen 等公司合作，进入国际主流，这个经验值得借鉴；而在新药开发方面，日本药企的成功经验值得学习。

《江苏省生物药研发与注册现状分析》一文结合几类生物大分子药物，对江苏省近年的大分子药物申报情况作了概述分析。江苏省这几年在生物制药方面的进步是有目共睹的。PD-1、甲状旁腺激素（PTH）、凝血酶（thrombin）、凝血因子Ⅷ（FVIII）等大分子新药以及几款CAR-T 产品进入临床开发以及申报上市值得肯定。

此外，文中提出的热门靶点扎堆研发的现象值得警惕。作为医药行业的领先省份，我们一定要避免“类似药不像、新药不新”的尴尬现象发生。

展望

生物大分子药物在国际上也只有几十年的历史，而且我们对于蛋白、基因和细胞的了解还停留在相对初级的阶段。由于新技术、新概念的出现和广泛使用，我们很有可能在生物技术药物方面赶上国际领先水平。

在现阶段，借助生物类似药的契机把生物制造做精、做大、做强，引入连续生产、工艺控制等新技术；同时在改良蛋白质/ 抗体药物方面，结合中国结构生物学的领先优势，取得局部突破；最后力争5~10 年在首创新药（first-in-class）方面能够有所成就。

专家介绍

徐霆

1997 年获得中科院生物物理所理学博士学位，1998—2001 年在哈佛大学从事博士后研究。2001—2008 年期间分别担任Archemix、Serono 和Biogen 公司资深首席研究员等职位。

徐霆博士在蛋白质药物筛选、表达、纯化、分析、质控及动物药理毒理等方面具有丰富的经验和独特的见解，发表了多篇关于蛋白质化学的具有重要创新性的研究论文。参与开发的多个蛋白质工程药物已经在欧美上市或处于临床阶段。

2008 年，徐霆回国创业，先后在BioBAY成立康宁杰瑞生物科技有限公司和苏州丁孚靶点生物科技有限公司，带领团队建立了多个具有知识产权的研发平台，并以此为基础完成了40 多个药物品种的研究开发，向国内大医药企业转让项目近20 项，自主申报临床批件9 项，申请专利50 多项。

徐霆博士于2013 年获得中组部“ 千人计划” 特聘专家称号，担任东南大学生科院产业教授。

来源：药学进展

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