B村全席 | 首个中国临床数据发布，再鼎niraparib本土转化不完全记录

2018年CSCO年会上，再鼎医药（以下简称“再鼎”）发布了一项I 期临床研究数据，该临床研究评价ZL-2306（niraparib）在中国卵巢癌患者中的药代动力学和安全性，这是niraparib公布的第一个在中国及亚洲患者中的临床数据。

2016年9月，再鼎引入niraparib的中国权益，并有望于今年第四季度在香港获批，正式进入商业化阶段。作为全球第三个上市的PARP抑制剂（2017年3月在美国获批），niraparib名符其实成为再鼎有望最快推动上市、实现商业化的产品。尤其在阿斯利康的PARP抑制剂olaparib获批登陆中国市场后，疗效方面可以一较高下的niraparib更是备受瞩目。

此前，研发客曾对niraparib全球开发的历程做过研究和报道，分析过再鼎会借鉴产品国际开发的成功经验。而通过这次的访谈，深入了解再鼎的研发思路后，会发现再鼎不仅遵循niraparib国际开发的成功路径，也在开发独特的适应症，意在全方位引进与转化。

走国产1类新药申报途径

获得niraparib中国区权益后，再鼎于2017年3月联合上海合全药业向原国家食品药品监督管理总局提交一项Ⅲ期临床试验申请，用于此前接受过两次化疗的复发性卵巢癌、输卵管和原发性腹膜癌的二线维持治疗，并于当年9月正式入组第一名患者。2017年10月，再鼎还启动了一项针对中国卵巢癌患者的PK研究。

再鼎此次在CSCO上公布的数据即来自该临床研究，研究结果显示，中国生产的niraparib在中国卵巢癌患者中的药代动力学（PK）特征与西方患者相似，无明显人种差异，且未发现预期外的安全性问题。该结果将用于niraparib在中国注册的审评。

2018年6月，再鼎宣布niraparib用于卵巢癌一线维持治疗的Ⅲ期临床研究完成首例患者给药。两个月后，再鼎又启动ZL-2306（niraparib）一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心临床研究，用于小细胞肺癌一线化疗后的维持治疗。

可以看出，已在欧美获批的niraparib在国内启动的多为直接用于上市注册的Ⅲ期研究。国内近年来推动境外临床数据互认的审批政策趋势之下，niraparib在国内注册上市过程中，是否应用境外的临床数据非常引人关注。

对此，再鼎首席商务官、大中华区总裁梁怡回应：再鼎不是进行单纯的商业化合作，而是获得了niraparib的技术转让，可以在中国进行生产。再鼎开发niraparib目前走的是国内1类新药的路径，但因为niraparib在国内直接进行的Ⅲ期注册临床，因此未来提交注册申请时，也会参考Tesaro在境外的临床数据。

值得注意的是，香港要求在两个国家地区获批的药品可以直接申报上市，因此，niraparib在香港申报上市可以直接借鉴欧美的临床数据。

开拓独特新适应症

由于一开始在具BRCA突变的肿瘤中有突出的优势，卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌基本是PARP抑制剂开发的三大阵地。目前，国际上获批的三个PARP抑制剂首个适应症均为卵巢癌。再鼎开发niraparib的思路显然也是如此，已启动两项针对卵巢癌的临床研究。

卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。由于起病隐匿，70%的患者发现时已是晚期。过去30年，卵巢癌的主要治疗手段以手术和化疗为主，根据国家癌症中心基于2003至2015年的中国癌症患者数据，卵巢癌患者5年生存率近十年来无明显变化。

niraparib于2016年公布的III期临床试验（NOVA）数据显示，gBRCA突变患者中，应用niraparib的患者中位无进展生存期（PFS）达21月，对比安慰剂组5.5月，整体死亡风险下降73%；随访至18个月，niraparib组50%的患者还未出现疾病进展；无gBRCA组患者中，niraparib组患者中位PFS达9.3月，对比安慰剂组3.9月，整体死亡风险下降55%。依靠这一临床数据，niraparib在美国获批用于卵巢癌二线维持治疗，且成为全球首个不区分BRCA突变的PARP抑制剂。

再鼎目前在卵巢癌上的策略也是布局二线到一线维持治疗，并不在临床中进行BRCA突变的区分，寄望于niraparib在两类患者中都表现出良好的疗效。

不过，再鼎开发niraparib并非亦步亦趋、跟随Tesaro的步伐，主要体现在如小细胞肺癌这类独特新适应症的开发。Tesaro目前仅开展niraparib联合PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的研究。

梁怡表示，将niraparib用于小细胞肺癌治疗是再鼎的独特策略。一方面，小细胞肺癌对于铂化疗敏感，由于PARP抑制剂作用机制与化疗类似，铂敏感的癌种更有可能受益于PARP抑制剂，这已经成为PARP抑制剂下一步开发的重点。而最主要的原因则是小细胞肺癌药物开发领域巨大的需求。

“一直跟踪肺癌领域会发现，非小细胞肺癌的投入空前巨大，已经上市的一些TKI产品已经取得相当好的疗效。但是在小细胞肺癌方面，则没有那么多的投入，目前还是以化疗为主，直到最近才有IO产品获批用于这个疾病领域的治疗。所以，再鼎选择开发这个适应症是从需求出发。当然，PARP是否会在这个领域有很好的潜力，依然要看临床结果。”梁怡告诉研发客。

对于niraparib进一步的开发策略，梁怡介绍，这将是一个渐进的过程，如同原先认为PARP抑制剂只适用于BRCA突变患者，后来发现非BRCA突变的效果也很好。再鼎也会一步步地扩展相应的认知。

虽然目前niraparib还没有设计联合试验，但会跟不同领域的专家进行讨论，逐渐开展起来，不会仅局限于目前的一些适应症。且niraparib具备通过血脑屏障等特性，未来再鼎会通过更多临床数据来证明niraparib和其他竞品的差异和产品间的各有所长。

商业化新动向

一直称自己为“新人”的梁怡，是在今年6月正式加入再鼎。在加入再鼎之前，梁怡曾在阿斯利康及罗氏领导过一系列重磅治疗药物的上市及销售，包括泰瑞沙、易瑞沙、特罗凯、美罗华、赫赛汀、安维汀、派罗欣等，有20年的业界经验。可以说，他的加入是再鼎产品进入商业化阶段的重要标志，他也成为带领再鼎商业化的不二人选。

目前，再鼎计划推动niraparib于今年第四季度在香港上市，随后进入澳门。中国港澳地区可能因此成为在亚洲率先上市niraparib的地区，也是继美国和欧盟外登陆的第三个市场。

据梁怡介绍，除了快速推动niraparib的商业化，再鼎在未来产品开发战略方面，将会外部合作与内部研发并举。

今年9月，再鼎与Novocure公司达成一项战略合作，获得Novocure的肿瘤电场治疗（TTF）大中华区权益，TTF将成为再鼎产品线中第9个产品。目前，TTF已在美国、欧洲、瑞士、日本及其他多个国家获批用于脑胶质瘤的治疗，同时在进行多个实体肿瘤临床后期的研发。该治疗方案作为一级证据也被《中国中枢神经系统脑胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》推荐作为脑胶质瘤的治疗手段。TTF有望成为再鼎第二个进入商业化阶段的产品。

另外，再鼎也建立起自身的研发团队，并于2015年即在苏州开始兴建大分子、小分子生产基地，布局生产。梁怡表示，再鼎始终以最高标准自我要求，生产基地同样需保证在中国生产的产品跟美国生产的质量一样，保证产品可以在中国生产。这也是再鼎全面引入技术的一大体现。

在梁怡看来，好的产品想要在中国市场中取得成功还需要优秀的团队来支持，组建优秀团队是再鼎未来的方向和任务。

撰文 | 程昊红

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来源：研发客

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