产业生鲜 | 里程碑！中国首个生物类似药正式获批

昨天，复宏汉霖的利妥昔单抗注射液（HLX01）正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，成为我国首个正式获批的国产利妥昔单抗注射液。

不同于化学仿制药，生物类似药在开发过程中由于要和原研药进行更多维度的药学、非临床、临床对比研究，以评估二者在药动学、药效学、免疫原性等方面的差异，所需要耗费的资金、时间、人力投入成本都更高。

以HLX01为例，从2011年首次申报临床至今天正式获批历时8年时间。根据复宏汉霖对外展示过的信息，截至2017年10月获得新药上市申请受理，HLX01从研发到小试生产，历经了数十人60万+小时的打磨；中试生产的批次超过了20批，品质检测更是经历了一万多项验证，总的来说是经过千锤百炼的一款产品。另据复星医药公告披露的信息，该品种的研发成本高达3亿元。

所谓苦尽甘来，复宏汉霖的利妥昔单抗注射液如今作为我国首个正式获批的生物类似药，也具有重大里程碑意义。

01

打破原研垄断，降低患者用药负担

利妥昔单抗（Rituximab，中文商品名：美罗华）是由罗氏（基因泰克）开发的一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，于1997年首次在美国获得批准，次年在欧洲获得批准，适应症集中在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤疾病领域和类风湿关节炎等风湿免疫疾病领域。

利妥昔单抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的药物之一，其与化疗联合（即R-CHOP方案）使用已经被批准为一线治疗，且已被证明可显着提高患者的生存率。临床试验结果表明：联合应用利妥昔单抗和CHOP化疗可将侵袭性NHL患者的总体缓解率提高至83％，完全缓解率提高至76％。然于多数淋巴瘤患者而言，利妥昔单抗较高的治疗价格，很难在现实中成为他们触手可及的首选方案。

2017年，罗氏制药公司的利妥昔单抗全球销售额是73.88亿瑞士法郎，其中美国实现收入约41.33亿瑞士法郎。利妥昔单抗在欧洲的专利保护已经于2014年底到期，在美国的专利保护也已于2018年到期。

到目前为止，欧盟已批准了两种利妥昔单抗生物类似药，包括Celltrion公司的Truxima（销售过程中针对不同适应症，也被区分称为Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及诺华旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

2018年11月28日，FDA也批准了美国首个上市的利妥昔单抗生物类似物，即Celltrion /梯瓦联合开发的CT-P10（Truxima），作为单一疗法、组合疗法的一部分或者维持疗法用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

2000年4月21日，利妥昔单抗正式进入中国市场。与此同时，一批中国生物制药公司快马加鞭开启了“仿制”之路。除了率先获批的复宏汉霖，信达生物和神州细胞工程的两款产品也都处于III期阶段，还有其他数十家企业均处于临床早期阶段。

美罗华在2017年通过谈判进入医保目录，500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元。有患者透露一般人得用500+100（10716元）或500+200（13134元），每疗程4次，6~8个疗程，也就是25.72万元~42.03万元。

同时，医保报销范围对适应症有很严格限制，仅限复发或耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤，理论上是70%报销，实际上到一半就不错了，而且国家乙类医保最多支付8个疗程，患者的整体负担依然较重。

如今国产的利妥昔单抗正式获批，无疑会打破原研美罗华在非霍奇金淋巴瘤领域的垄断，降低患者的用药负担。据了解，早在2017年12月，国家药典委员会就对HLX01进行了核名，允许其药品通用名使用“利妥昔单抗”。这意味着，HLX01将有望与原研药品使用共同的名称直接进入医保。不过HLX01的具体定价，复宏汉霖尚未对外透露。但就此前复宏汉霖CEO刘世高接受媒体采访时表示，相比较原研，这款价格一定是可感的。

由于美罗华目前在中国尚未获批风湿免疫疾病领域的适应症，另外加上免疫疾病和肿瘤有不同作用机制，HLX01目前也无法通过适应症外推直接获批用于风湿免疫疾病。不过复宏汉霖已经在国内启动了类风湿关节炎的Ⅲ期临床试验，显示出了拓展HLX01新适应症的决心，也有望给让更多中国患者用上高质量的国产生物药。

02

国内生物类似药的注册审批路径日趋明朗

从生物类似药在国内的开发进程上看，复宏汉霖并不是一开始就走在最前面，但眼下HLX01率先获批成为我国第一个严格意义上的生物类似药，这期间也见证了生物制品注册法规不断完善的过程。

按照2007年原CFDA 出台的《药品注册管理办法》的规定，单克隆抗体按照治疗用生物制品2类新药申报，需要做 I、 II、 III 期临床。2010年，生物类似药作为生物制品的一种特殊“仿制药”，不同于化药仿制药，其注册分类及申报路径尚不明确，当时企业可以采用1类新药（未在国内外上市销售的生物制品）申报路径，亦可以通过2类新药（单克隆抗体）路径申报。

坦白地讲，为省去购买“参照药”（原研药）的成本和麻烦，2015年以前国内已获批和在研单抗药物多数采用了1类新药注册路径来申报。和原研药相比，结构不完全类似、临床试验未进行头对头研究，研发费用约3000~5000万元。

直至2015年，原CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》明确提出：生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同；对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究，且需按照比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价原则开展各项研究，证明其与参照药的相似性，同时支持其安全、有效和质量可控性。

这意味着，如果要在质量、安全性和有效性上具备与原研“平起平坐”的地位，头对头的药学研究、非临床研究和临床研究是不可避免的。因此生物类似药研发及评价的规范化要求直接将研发费用门槛提高至2~4亿元，同时质量标准也大幅提升。

以HLX01为例，在其早期研发阶段，同内尚未出台生物类似药的相关法规及指南。复宏汉霖便参照EMA《Guideline on Similar Biological Medicinal Products》和FDA 《Guidance for Industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product 》的相关规定设计了各项研究及评价方案。

在获得了原CFDA颁发的NHL适应症的临床批件后，复宏汉霖严格参照国内《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的要求，从药学、非临床和临床研究三个方面，以头对头比对研究及逐步递进的方式评估了HLX01与美罗华参照药的相似性。

这些比对研究包括一级结构、高级结构、纯度、糖型和十多种的生物学活性和免疫学特性的比对。 各项研究结果显示，HLX01在质量、安全性和有效性方面与参照药美罗华具有相似性，为美罗华的生物类似药。这亦是国内新技术指南明确后，第一个按照其研发和评价要求开展研究并获批上市的生物类似药，也是利妥昔单抗国内首个生物类似药。

而今天，这款药物的正式获批，也说明了我国在生物类似药的审评审批路径上渐入明朗，为后来者也算是淌出来一条“明路”。

单抗原研药价格昂贵，生物类似药可以大大减轻患者负担，提高药物可及性，是我国药监政策的鼓励重点之一。尤其像利妥昔单抗这类价格昂贵且又是以中国为首的发展中国家患者急需的药物专利过期，无疑有利于产业“省时、省钱”地仿制抗体药物，同时扩大了这类药物的可及性，让更多普通患者能够负担得起。

我们也期待这款“耗时巨资”投入开发的首款生物类似药，为国产生物药行业树立信任，希望后来者再接再厉，为打破垄断，充分竞争，用比原研更有感的定价造福患者。

来源：医药魔方Plus

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