产业生鲜 | 国产PD-1进美国市场要过哪些坎

“市面上的智能手机基本都可用来拍照、打电话、发微信，功能差不多的情况下，谁能在市场上胜出？”

冠科美博（Apollomics）CEO余国良抛出了一个看起来与采访主题不太相关的问题，他以更贴近生活的手机举例，其实是类比全球PD-1/L1市场的竞争情况，强调质量在竞争中的重要性。

在近日的AACR年会上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur公开表示FDA可以接受在中国进行的PD-1/L1单抗临床数据，对中国诸多开发相关产品的公司释放了“美国欢迎你”的积极信号。

中国优质产品走向世界有越来越多的机会窗口，对于中国创新药企而言，能否抓住机会，如何参与到国际市场的竞争中，显然考验良多。既有PD-1又有PD-L1产品、并将布局的重点早早放在国际市场的冠科美博，也面对这一新的机遇，如何行动、存在哪些挑战，余国良现身说法。

质量管理是主要挑战

Richard Pazdur提出欢迎中国的PD-1/L1抑制剂到美国来销售，除了谈到价格优势外，还重点强调了产品要高质量，符合FDA的标准。

在余国良看来，全世界正在开展很多PD-1/L1产品的临床研究，但实际上，由于机理类似，业界普遍认为，PD-1/L1抑制剂作为单药不会有特别意外的临床结果和药效差异出现。而作为新一类广谱治疗方案，向各个肿瘤适应症推动也是普遍策略。最后，大家开发的产品可能比较类似，届时市场上竞争的重心将会逐渐转移到品牌、质量和营销手段等方面。

在生物药行业中，质量管理的重要性不言而喻，其对产品的生产成本甚至公司的品牌都会产生不可忽视的影响。

冠科美博生产负责人、拥有30年CMC工作经验的李玉玲表示，质量管理是体系性的工艺研发，操作、分析、数据管理、完整性、对比性、人员训练、仪器设备校正等方方面面都属于质量管理的概念。临床上有跳跃的机制，但是CMC很难有跳跃的机会，必须保证每个环节过关，不能一步跨过。技术、产能、管理、好的生产成功率是控制成本和品质的关键。

余国良举例说明，发酵一罐2000升的抗体，仅培养基原料成本就要上千万，产率上的差异就意味着成本上的差异。如果生产过程中出现问题，比如污染、透明度不够等，带来产品的报废，不仅同样会带来成本上的巨大差异，还会导致市场的投放效率差。再比如说，产品杂质检测不完全，杂质略多导致应用过程中的过敏反应，副作用比例升高，最终就会影响到厂家的信誉以及产品的市场。

质量管理被余国良和李玉玲视作中国药企进军国际市场面临的最主要的挑战。

余国良解释道，抗体生产这个产业在中国相对较新，中国生物技术公司还重点关注在研发阶段，很少讨论商业化，没有一家厂家有真正大规模商业化生产的经验。但归根结底，生物技术行业是在市场上竞争，不是在临床上竞争，产品进入临床，还只是开始。

“我在2000年初就回国做抗体，看到我们行业在逐步学习发展过程中，技术能力在一点点进步。不过，想要走向世界，大家必须要面对质量管理的挑战。企业要认真自我对照，看运行和执行方面到底处于哪个水准。”余国良说。

正如李玉玲总爱反复强调的，我们需要建立一种企业文化，让每个人都明白，保证质量不仅是一种要求，也是成功和利润的关键因素，更重要的是，这是每个做药人的正确行为。最高的质量管理体系是一个无为而治的状态，法规仅是框架，没有任何法规文件能告诉你每天需要具体做什么，所以对于质量体系的认同和尊重很重要，留意质量标准和质量执行过程需要企业的自主性，并将这种认同体现在日常工作中。

双线突围单药开发

冠科美博的产品线中有PD-1抑制剂APL-501和PD-L1抑制剂APL-502。在2013年完成产品的前期研发后，2014年，这两款产品中国区权益分别转让给嘉和生物与正大天晴。

余国良坦言，业内对于PD-1/L1单抗的开发都在寻求足够差异化的方向，通盘考虑过胜算和市场前景才能谨慎做决定。公司一开始对PD-1/L1这两个产品更关注在联合治疗的开发上，不过FDA表明接受中国的临床数据，对于产品单药方向的竞争是利好的消息。所以接下来，公司会跟中国的两个合作伙伴谈一起推动美国市场的合作。

余国良

余国良告诉研发客，只有约20%的患者能获益于现有的PD-1/L1单抗，虽然可以以质量和成本取胜，但传统的PD-1/L1单药开发很难突破20%有效这一关，这其中的科学与临床问题需要更进一步地思考。而Biomarker可以引导开发的方向，提高产品的有效率，因此整个行业都在寻求开发一些新生物标志物以筛选患者，达到精准医疗目的。冠科美博也在做这方面的工作，很快就会汇报最新进展，这成为公司PD-1/L1单抗单药突围的另一路径。

不以肿瘤发生的部位，而以Biomarker所代表的致病机理进行适应症的划分，也是目前的新趋势，如Keytruda即获批用于存在高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者治疗。

追求科学的联合治疗

除了借助Biomarker提高产品的疗效，联合治疗也被视作解决免疫治疗有效人群低的重要方向。

对此，余国良强调，管线的建立应该以科学原理为导向，biomarker为指导进行，二者缺一不可，这是冠科美博一直坚持的原则。如果为了combo而combo，随便两个产品就尝试联合，实际上是没有科学的理论作为基础，也没有biomarker作为验证。尤其是大部分的combo都可能带来更高的毒性，因为细胞里很多信号传递都有叠加效应。现在业界内有一些尝试，想利用与IO的联合来拯救一些单药无效的产品，这也是很有问题的。

在联合治疗方面，冠科美博的目标是将两三个有潜力的抗肿瘤机理结合到一起，又不产生多余的副作用。目前，在美国，公司开展了APL-501联合其另一自研产品c-met抑制剂APL-101的Ⅰ期临床研究，用于肝细胞癌的治疗。这个临床研究命名阿波罗试验，与公司同名，可见公司对其重视度。

余国良详细介绍了这个联合方案背后的理论基础：肿瘤微环境实际上是个战场，这个战场中，跟肿瘤细胞做斗争的包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞，但是人体中很多淋巴细胞是用来维护和拯救受伤的细胞，有可能帮助受伤的肿瘤细胞，影响抗癌的工作。这是大部分肿瘤都是“cold tumor”的原因。而这类细胞在演变过程中有c-met的表达，通过抑制c-met功能，可将这类细胞屏蔽在肿瘤微环境之外，建立一个免疫新环境，有助T细胞打击肿瘤，从而大大提高PD-1单抗的药效。

事实上，余国良对于APL-501的联合方案其实还有很多新的想法，虽然没有具体公布，但他透露，已有临床证明，一方面通过抑制血管生成来抑制肿瘤生长，一方面激活T细胞，这样的组合可以产生比较好的协同作用。类似这样的机理正是他关注的方向。

来源：研发客

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