小2说 | 听说疫苗快来了
昨天，一份港交所披露的公告让小二兴奋的一夜未眠：康希诺生物与军事科学院军联合研发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）计划于近期在中国开展II期临床试验。疫苗距离我们又近了一大步！新冠疫苗到底是个啥？此次疫苗研发为何能如此“丝般顺滑”？有了疫苗是否就高枕无忧了？今天，小二就来和大家细侃新冠疫苗。
神同步
时间追溯到两周前。3月16日，中美几乎同一天打出疫苗第一针。有媒体调侃，这是地球班里成绩最好的两个同学“同时交卷”。美方疫苗代号为mRNA-1273，由美国国立卫生研究院和生物技术公司Moderna Inc联合开发，NIH资助，属于mRNA疫苗。中方疫苗是由军事科学院陈薇院士团队与康希诺联合研制，类属于重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）。一般而言，疫苗的研发少说也需要3-5年的时间，然而在随着技术的成熟完善以及疫情的全球爆发，疫苗开发已经从马拉松变成了100米短跑。
“五箭齐发”
目前，国内外新冠疫苗研发大概有5种不同的方向，分别是灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗和减毒流感病毒载体疫苗。我国此次“五箭齐发”，军科院陈薇带领的团队目前在“疫苗研发国家队”里走在最前列。在国家队方阵中还有两位咱们熟悉B村成员——艾棣维新研发的DNA疫苗以及艾博生物研发的mRNA疫苗也将于近期进入人体临床阶段。
五类疫苗各自原理是什么，优缺点又在何处，小二给您一一道来：
（1） 灭活疫苗，是把病毒直接杀死，然后将全尸扔给免疫系统让它认。这是最经典的疫苗类型，优点是安全成熟，缺点是病毒毕竟是死的，引起的免疫反应可能不够。
（2） 减毒活疫苗，俗称的“捡软柿子捏”。一般是让病毒多次传代，发生变异，然后从中筛出致病性弱的病毒，制成疫苗给免疫系统练手，但缺点是万一你比软柿子还软，那就等于“请毒入瓮”了。
（3） 重组蛋白疫苗，拿病毒的一部分让免疫系统认。比如新冠病毒长得像个球，球外面有些刺（S蛋白）。那就让大肠杆菌表达出S蛋白，打进人体，让免疫系统认这个刺。以后见刺如见毒。它的优点是安全性高，缺点也是可能被免疫系统忽视。
（4） 核酸疫苗原理很简单，直接把S蛋白对应的DNA/mRNA打进人体，让它在细胞里表达病毒的S蛋白，再让细胞识别。等于是让细胞制造病毒的刺，再自己消灭它。其难点在于用纳米脂质颗粒保护核酸。
（5） 重组病毒载体疫苗，是把致病病毒A的部分基因植入到不致病的病毒B里，重组成新病毒C。这个病毒C拥有A的长相，却和B一样不致病。陈薇少将的腺病毒载体疫苗就是这种技术，2014年她也是用这种技术开发了我国首个、世界第三个进入临床的埃博拉疫苗。
说了这么多，梳理一下当前各个疫苗平台的特性和待选新冠疫苗状态，供大家对比：
再回首
2002年，同属冠状病毒的SARS在中国广东爆发，并扩散至东南亚乃至全球，直至2003年中期疫情才被逐渐消灭。疫苗的研发也成为医药界集中攻关的重点，而最终结果确实完成1期之后不了了之。为何会造成这种结局？小二梳理了当年针对SARS病毒的国内疫苗研发三大困境，或许能从中总结得出一些经验教训。
一拥而上、经费不足
据了解，当年国内真正有科研实力做SARS疫苗研究的机构不过10来家，可实际情况国内却有200多家实验室都在搞疫苗，而国内也没有权威的机构或者委员会对这些疫苗项目进行评估。在成功研发一个疫苗的费用至少需要1~2亿美元，而有的研究机构只拿到了几十万人民币。
动物实验难以突破
当年主要使用的动物模型为猴子、老鼠等，但它们都不是进行试验的最佳模型，主要是由于SARS并不是一种人畜共患病，在用SARS疫苗做动物实验时，SARS病毒在动物身上引起的症状往往并不像人体那么明显。这样一来，如何通过动物实验评价疫苗的效果和安全性，就变成所有SARS疫苗问世路上的一道高门槛。这就使SARS疫苗开发在动物实验阶段需要停留更长的时间。根据当年的国家食品药品监督管理局宣布官方消息，SARS病毒灭活疫苗动物实验成功经历6个月宣布成功。
研究窗口期短
从可考证的资料关于SARS疫苗临床试验的记录停留在2004年12月5日。当天，科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局在北京共同组织ＳＡＲＳ疫苗Ⅰ期临床研究结果总结分析会。结果表明，中国自主研制的ＳＡＲＳ疫苗是安全的，初步证明是有效的。然而在2003年7月13日，全球非典患者人数、疑似病例人数均不再增长。也就是说非典已基本结束，疫苗开发的窗口期基本过去，后续的临床试验也就无从谈起。
今昔对比
那么问题来了，当年的SRAS疫苗之困如今解决了吗？小二搜集相关资料，得出的结论比较乐观。
01
行业长足进步，国家大力扶持
国内生物医药行业今非昔比，疫苗研发的各个关键环节均长足进步，有的甚至领跑全球。当年SARS袭来的时候，基因测序做了4个月，科学家用5个月才最终确定这是个冠状病毒。而这次我们3天就分离毒株搞定了病毒全基因组测序。B村客官金唯智就在春节期间加班加点，快速合成并交付2019-nCoV关键基因，这些关键基因能为解密新型冠状病毒的传播机制及相关药物研究提供帮助。而疫苗研发所需的资金也有所保障，除了像康希诺这样的上市公司“不差钱”外，3月7日的国务院发布会上的原话是：“疫苗研发单位不计成本，不算经济收益账，只算人民健康账。”
02
动物模型得以解决
目前国际上已有人源ACE2基因转基因小鼠在售，用于解决因小鼠Ace2和人ACE2蛋白存在结构上的差异，导致的冠状病毒表现出对小鼠组织极低的向性（tropism），感染效率低下的问题，填补了这一方面的空白。
同时，我国钟南山团队成功构建国际首个非转基因新型冠状病毒肺炎小鼠动物模型，该模型相比传统受体转基因小鼠动物模型，构建周期短。不需要繁殖，适宜短期内大规模推广，此模型的建立有效缓解了我国新型冠状病毒研究中动物模型缺乏的问题，有利于我国抗病毒药物和保护性中和抗体、疫苗的应急体内验证。
03
全球爆发，窗口或已延长
目前，新冠病毒全球累积确诊已经超过150万，从国外新增病例趋势图看来，全球疫情拐点尚未到来。有学者认为新冠将是一场“跨年战役”，甚至在秋冬卷土重来，开始新一轮爆发。这样的背景下，新冠疫苗至少不会像SARS疫苗一样，落得个只做完1期临床的“囧境”。
当研发疫苗成功后，我们还需要什么？
在专业人士看来，即使疫苗研发成功，面对如此等级的全球性传染疾病，我们还需要考虑的是加大产能，大规模化到商业级别，兼顾平衡研发企业和大众利益；还需要全球视角下考虑疫苗的采购、价格、支付等事宜；还需要框定疫苗接种人群，形成一个全球范围内公平的疫苗分配系统；如果新冠病毒大流行在疫苗出现前结束，那么我们还需要继续开发并储存最有希望的待选疫苗...
在小二看来，疫苗只能预防，不能百分百“保你平安”。目前，新冠治疗药物的临床试验也在紧锣密鼓地进行中，除了氯喹和羟氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦这些被寄予“人民的希望”的药物外，B村客官在抗体药物领域也正在积极探索：信达生物目前正试图从新冠肺炎康复患者体内识别出针对该病毒的抗体；而另一位客官和铂医药则与纽约西奈山卫生系统合作，利用其全人源抗体转基因小鼠平台来研发创新的新冠肺炎治疗方案。在等待药物和疫苗问世的过程中，我们还需要练好自己身体的免疫“内功”，即使感染，也要做易于“自愈”的那一款。
最后，我们还需要继续生活，正如当今最伟大的艺术家大卫·霍克尼在隔离期间所画下的水仙图，和他对所有疫情之下人们说的那句话：Do remember they can’t cancel the spring 记住，它们不能取消春天。
图片来源：louisianamuseum Instagram
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