B村全席 | 聚焦ASCO2020： 5位客官14项关键临床数据出炉！
信达生物
01
ORIENT-4研究两年长期随访结果
ORIENT-4是一项评估信迪利单抗在复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）中的疗效和安全性的多中心、单臂、2期临床研究。本研究共入组28例受试者，所有受试者均接受信迪利单抗注射液（200mg, IV, Q3W）治疗。主要研究终点为基于Lugano2014疗效评价标准的客观缓解率（ORR）。
截至2020年1月17日，该研究的客观缓解率（ORR）为67.9%，完全缓解率（CRR）为14.3%。疾病控制率（DCR）为85.7%，中位总生存期（OS）尚未达到，2年的OS率为78.6%，未发现新的安全性信号。
江苏省人民医院血液科主任李建勇教授表示：“对于含L-天门冬酰胺酶方案治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），目前国际上尚无推荐的治疗方案，复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）的患者对寻找有效治疗药物存在迫切的临床需求。信迪利单抗在复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）的治疗上展示了显著的临床疗效。ORIENT-4的研究结果显示基于Lugano2014疗效评价标准的ORR高达67.9%，2年的OS率高达78.6%，信迪利单抗有望给该类患者带来长久获益。”
02
ORIENT-1研究长期随访数据
ORIENT-1研究是一项评估信迪利单抗在r/r cHL中的疗效和安全性的多中心、单臂、2期研究。受试者每3周接受一次200mg信迪利单抗治疗，直至发生疾病进展。该研究共入组96例r/r cHL受试者，主要临床研究终点为独立影像评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CRR）。
截至2019年9月30日，经独立影像评估委员会评估，ORIENT-1研究的ORR为85.4%（82/96），CRR为42.7%（41/96）。
中国医学科学院肿瘤医院副院长、肿瘤内科主任石远凯教授表示：“对于既往接受多线化疗未缓解或复发的经典型霍奇金淋巴瘤患者，治疗选择仍然非常有限，亟需疗效持久、安全性好的新药。信迪利单抗的长期随访结果显示信迪利单抗可以为r/r cHL患者带来更长久的获益。”
03
ORIENT-2研究关键临床研究结果
ORIENT-2研究是一项比较信迪利单抗与化疗（紫杉醇或伊立替康）在经一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者中的疗效和安全性的随机、开放、多中心、2期对照临床研究。本研究共入组190例受试者，按照1:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液或化疗药物（紫杉醇或伊立替康）治疗。主要研究终点为总生存期（OS）。
截至2019年8月2日，在意向性分析（ITT）人群中，与紫杉醇/伊立替康相比，信迪利单抗可以显著延长患者总生存期（HR=0.70, P=0.032），信迪利单抗组和化疗组的中位OS分别为7.2个月和6.2个月，12个月OS率分别为37.4%和21.4%，信迪利单抗显示出了令人鼓舞的抗肿瘤疗效。信迪利单抗在食管鳞癌中的安全性特征与在其他瘤种中相似。
中国人民解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授表示：“对于既往一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，治疗手段较少，且临床疗效不佳。ORIENT-2的研究结果显示信迪利单抗与紫杉醇或伊立替康相比显著延长二线食管鳞癌患者的总生存期，降低死亡风险，风险比为0.70。信迪利单抗可以作为食管鳞癌二线治疗的有效治疗药物，为患者带来更大的临床获益。”
04
信迪利单抗联合IBI305的1b期初步数据
这是一项旨在评估信迪利单抗联合IBI305在晚期肝细胞癌受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的1b期研究。研究分为两个部分，第一部分为剂量递增研究，第二部分为剂量扩展研究。在剂量递增阶段，受试者将根据入组顺序分别接受7.5mg/kg（低剂量组）或15mg/kg（高剂量组）的IBI305，同时联合固定剂量的信迪利单抗200mg治疗，完成剂量递增研究后，进入剂量扩展阶段。主要临床数据包括：
截至2020年1月7日，共入组50例受试者，其中低剂量组共有29例受试者，高剂量组共有21例受试者。低剂量组29例受试者均至少进行过两次疗效评价，其中7例受试者获得确认的部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为24.1%；高剂量组有18例受试者至少进行过一次疗效评价，6例受试者获得PR（1例未确认，5例确认），ORR为33.3%。
治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）大多为1~2级，最常见的TRAE包括高血压（28%）和发热（26%）；共有6（12%）例受试者发生≥3级的TRAE，最常见的≥3级的TRAE为高血压（2人发生）。
中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授表示：“肝细胞癌是中国常见的恶性肿瘤，多数患者诊断时即已进入晚期阶段，失去手术治疗机会，晚期肝细胞癌长期缺乏有效的治疗手段。近年来，随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合抗血管靶向治疗也越来越受到临床医生的关注，多项研究均显示出突出的临床效果。NCT04072679研究在晚期肝癌患者中初步显示了显著的疗效和良好的安全性。此外，目前信迪利单抗联合IBI305一线治疗晚期肝癌的3期临床试验正在开展中，我们很期待看到该项研究的结果。”
信达生物制药集团医学科学与战略肿瘤部副总裁周辉博士表示：“免疫治疗联合抗血管新生治疗在作用机制上具有协同作用，也是目前抗肿瘤药物临床开发的热点。我们很高兴看到信迪利单抗联合信达生物自主研发的贝伐珠单抗生物类似药IBI305在晚期肝细胞癌患者中取得初步显著疗效，预示着这两种药物的联合在肝癌治疗中具有较大临床潜力。我们希望通过我们的努力能为中国肝癌患者带来新的治疗手段。”
亚盛医药
01
新型MDM2小分子抑制剂APG-115与帕博利珠单抗在美国联合治疗转移性实体瘤患者的1b期研究
APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。APG-115已在美国启动单药临床1期、联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤/转移性黑色素瘤的临床1b/2试验、单药或联合化疗治疗唾液腺癌的1/2期等三项临床研究；作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，APG-115在中国也获批开展包括单药1期研究、单药或联合化疗治疗AML/骨髓增生异常综合征(MDS)的1b期研究等临床试验。
该研究是一项在美国进行的开放、多中心的1b/2期临床研究，旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗肿瘤活性。目前1b期剂量递增研究已经结束，2期正在进行，本壁报只报告1b期内容。
截至2020年4月1日，在1b期研究中，共19位患者接受了APG-115与帕博利珠单抗联用，APG-115共分四个剂量组：50毫克、100毫克、150毫克和200毫克。在四个剂量组中，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。根据安全性数据，APG-115与帕博利珠单抗联合使用的2期推荐剂量（RP2D）确定为150毫克每两天一次（QOD）。
APG-115与帕博利珠单抗联合使用一般耐受性良好。最常见的药物相关性不良反应（TRAEs）（≥10%）包括：恶心、呕吐、疲劳、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、食欲下降、腹泻和甲状腺功能减退等。
疗效观察显示，在18例疗效可评估患者中，1例获得长达20个月的完全缓解（CR）（目前仍处于治疗中），2例获得长达8-9个月部分缓解（PR）（1例经纳武单抗治疗3个月失败的非小细胞肺癌患者，1例未经肿瘤免疫治疗的阑尾腺癌患者），以及7例达到1.5-7个月的疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为55.5%。获得完全缓解的患者如下：
55岁白人女性，2014年诊断为stage IIIc卵巢浆液细胞癌，经过手术和含铂类辅助化疗后6个月内复发(stage IV)，其后再经Doxil，Topotecan+Bevacizumab，以及XMT1536(靶向NaPi2b的ADC)等多线抗肿瘤治疗，病情仍旧进展；该患者在接受APG-115（100毫克）与帕博利珠单抗联合治疗4个周期后获得PR，8个周期后获得CR，之后维持CR，目前处于第25个周期治疗中。该名患者具有恶性肿瘤家族史，血液遗传学测定显示P53野生型，ATM家族突变。
PK分析显示，在50-200毫克剂量范围内，APG-115的AUC和Cmax随剂量增加而增加，APG-115与帕博利珠单抗联合使用并未影响APG-115的PK参数。PD分析显示血清MIC-1（TP53活化的生物标志物）呈现出与剂量正相关的趋势。
结论：1b期安全有效的临床数据表明APG-115与帕博利珠单抗的联合使用的前景广阔。针对具有特定生物标志物的癌症患者的2期临床试验目前正在进行中。
02
新型双价IAP拮抗剂APG-1387联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的1b期研究
APG-1387是亚盛医药自主研发的新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制剂。公司正在全球范围内开发APG-1387，目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床1期剂量爬坡试验，正在美国进行与帕博利珠单抗联合治疗的1b/2期临床试验。同时正在中国进行用于治疗乙型肝炎的Ib期临床试验，并于今年2月获批启动联合化疗治疗晚期胰腺癌的1b/2期临床试验。
该研究是一项在美国进行的开放性、分为1期临床试验（APG-1387单药治疗）和1b期临床试验（APG-1387联合帕博利珠单抗）的研究。既往1期临床研究结果显示，APG-1387单药治疗的MTD为45mg每周一次静脉滴注，而DLTs包括脂肪酶升高和面神经障碍。本壁报仅报告1b期临床试验结果，包括APG-1387联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性，耐受性和初步疗效。
截至2020年4月1日，在1b期研究中，41例各种晚期实体瘤患接受了APG-1387和帕博利珠单抗的联合治疗，其中包括剂量递增部分的10例患者：20mg（n=4），30mg（n =3），45mg（n=3）；以及MTD剂量扩增部分的31名患者。剂量递增期间未观察到DLT，APG-1387的MTD确定为45mg。
APG-1387与帕博利珠单抗联合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常见的TRAE（≥10%）是疲劳、头痛、恶心和斑丘疹。面神经障碍同样仅见于2名患者（4.9%），并没有高于单药研究。
在37例疗效可评估的患者中，有4例患者获得PR，其中2例NSCLC（非小细胞肺癌），1例CRC（结直肠癌）和1例BC（乳腺癌），以及12例患者获得SD。总体ORR为10.8%，DCR为43.2%。NSCLC队列达到了50%的ORR和100%的DCR；CRC队列获得1个PR和3个持久SD，达到了50%的DCR。
APG-1387的初步PK数据显示，在20-45mg的剂量范围内，暴露（Cmax和AUC）与剂量成比例。
APG-1387的初步PD数据显示，APG-1387诱导了快速且显着的cIAP-1/XIAP抑制作用，具有潜在的药效学作用。
结论：有效性和安全性数据表明，APG-1387与帕博利珠单抗联合使用是一种卓有潜力的抗肿瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得进一步研究。
03
Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂palcitoclax(APG-1252)在美国转移性实体瘤患者中的首个人类试验显示，其在保持抗肿瘤效果的同时具有血小板安全性上的优势
APG-1252是亚盛医药自主研发的Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂类，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢复细胞凋亡，临床拟用SCLC、NSCLC、淋巴癌等实体肿瘤的治疗。目前在美国、澳大利亚进行用于治疗晚期癌症患者的两项1期剂量递增试验，在中国进行作为单药治疗SCLC的一项1期剂量递增/扩展试验。
该研究旨在评价APG-1252(palcitoclax)在美国转移性小细胞肺癌或其他恶性实体肿瘤的安全性/耐受性、药物动力学及初步的抗肿瘤活性。试验采取标准的“3+3”设计进行剂量递增。采取静脉给药（30分钟）每周两次或一次，28天为一周期。当MTD/RP2D确定后，更多的患者将被纳入剂量扩增阶段。
截至2019年12月21日，共计42名患者分别参与了APG-1252(palcitoclax)10mg-400mg共8个剂量组的试验（31名患者在每周两次用药组，11名在每周一次用药组），剂量递增阶段已完成。
共观察到4例DLTs，均为4级血小板下降，发生于320mg及400mg。血小板减少是APG-1252(palcitoclax)的目标毒性反应，其计数在用药后快速下降并在2-6天之内未采取医疗干预的情况下迅速恢复正常。
在36例可评估疗效的患者中，共有3名分别患有小细胞肺癌、伴有低分化神经内分泌肿瘤的前列腺癌、高度恶性浆液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小细胞肺癌患者的PR持续超过18个用药周期。另有7名患者达到SD的疗效，其中2名患者SD持续超过6周期，3名患者SD疗效维持4个周期以上。其余26名患者疾病进展，总体DCR为27.8%。
最常见副作用均为一级或二级。26.2%的患者有三级以上TRAEs。最常见TRAEs为血小板计数下降（14.3%），谷草转氨酶升高（9.5%）及谷丙转氨酶升高（7.1%）。
APG-1252(palcitoclax)在≤240mg的剂量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用药被确定为MTD和RP2D。目前MTD的扩展试验进行中，已完成所有病人入组。
APG-1252(palcitoclax)在10-400mg剂量范围内呈现出线性药代动力学特征，且与剂量成正比。
结论：APG-1252(Palcitoclax)的1期临床试验显示了可持续的抗肿瘤效应，此研究结果支持进一步开发联合APG-1252与其他治疗方法在恶性实体肿瘤及血液疾病的应用。
04
MDM2-p53抑制剂APG-115在中国晚期脂肪肉瘤和其他实体瘤患者中的1期研究结果
截至2020年1月9日，21例符合条件的晚期实体瘤患者接受3个剂量水平（100mg、150mg和200mg）的APG-115治疗。脂肪肉瘤占所有瘤种的2/3。21例患者中大部分完成至少2个周期的APG-115治疗，1例患者已完成6个周期APG-115治疗。
对19例患者（4例患者仍在治疗中）进行疗效评估，其中脂肪肉瘤13例。在这些患者中，1例PR，12例SD；ORR为5.3%，DCR为68.4%。表达野生型TP53脂肪肉瘤患者（n=9）ORR高达11.1%，DCR为77.8%。
常见治疗期间出现TRAEs包括贫血以及白细胞和血小板计数降低。然而大多数AE为1级或2级，100mg剂量组不良事件的发生率很低。
目前的研究发现，APG-115在隔日给药一次，连续给药21天停药7天的给药方案下，总体安全性且耐受性良好，尤其在100mg剂量水平；APG-115的RP2D为100mg隔日给药。
结论：1）APG-115单药在脂肪肉瘤及表达TP53野生型肿瘤的患者中看到了临床疗效，这一结果也支持我们之前的发现，即在脂肪肉瘤及其他肿瘤中TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物。2）1例PR患者停药后观察到的超过10个月的持续缓解，提示 APG-115可能具有宿主免疫调节作用，也为进一步评价APG-115单药治疗或与免疫治疗联合治疗提供了动力。
美国圣安东尼奥癌症治疗中心（The START Center for Cancer Care in San Antonio）临床研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗剂APG-1387与帕博利珠单抗联合治疗的1b期研究显示，该联合治疗具有安全性，不良事件可控，这是支持APG-1387展开进一步研究的重要里程碑。此外，我们还观察到了一些令人激动的临床反应，这些现象值得我们在包括微卫星稳定型结直肠癌和非小细胞肺癌等特定的患者人群中展开进一步评估。”
美国START Center for Cancer Care中西部癌症治疗中心（START Midwest）临床研究主任Nehal Lakhani博士表示：“palcitoclax(APG-1252)是一个高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制剂，诱导肿瘤细胞的凋亡。在美国开展的首次人类试验中，palcitoclax显示了安全性、可耐受性以及早期的抗实体肿瘤效果。palcitoclax作为一个新型分子，也表现出了可预期的药物代谢特征。鉴于1期试验的安全性及有效性均表现良好，我们期待在某些特定种类的肿瘤疾病中进一步评估药物的抗肿瘤效果。”
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任医师张星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是恶性软组织肉瘤中常见的组织学类型，预后差、复发率高，现阶段缺乏有效的治疗方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制剂，去年ASCO的报道中在脂肪肉瘤方面的数据令人印象深刻。在更新的数据中，我们在100mg剂量组进行了安全性扩增，确定了其2期推荐剂量。同时进一步验证了之前的发现，TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物，脂肪肉瘤可能是其潜在的目标瘤种之一。我们也期待更多临床研究及分子生物学证据。”
亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多项数据体现了我们在细胞凋亡新药研发领域的全球临床开发的全面推进。特别令人兴奋的是，MDM2-p53抑制剂APG-115、IAP抑制剂APG-1387的联合用药数据都显示了相当的潜力，值得进一步探索。我们将加快推进临床开发，期待早日为临床肿瘤患者提供更多治疗选择。”
百济神州
百济神州在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上科学会议上公布了泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN 3期临床试验随访结果，以及泽布替尼作为单药用于治疗初治或复发/难治性（R/R）WM患者的1/2期临床试验的长期随访数据。
01
ASPEN临床试验数据
ASPEN 3期临床试验（clinicaltrials.gov登记号：NCT03053440）展示的数据包括了携带MYD88基因突变的WM患者的随机队列中的221例患者。
02
ASPEN临床试验中携带MYD88野生型（MYD88wt）WM患者的非随机队列数据
在摘要中展示的新增ASPEN临床数据包括28例在入组试验之初确认为携带MYD88wt或未知突变的患者。这些患者入组了非随机队列接受剂量为每次 160 毫克、每日两次（BID）的泽布替尼治疗。
截至数据截点2019年8月31日，中位随访时间为17.9个月，17例患者仍在接受试验治疗。更新结果包括：
03
1/2期临床试验数据
泽布替尼作为单药用于治疗初治或R/R WM患者的1/2期临床试验（clinicaltrials.gov登记号：NCT02343120）数据包括：
基石药业
01
CS1001：一线治疗晚期非小细胞肺癌III期结果值得期待
CS1001由基石自主研发，是基于美国Ligand公司授权引进的OmniRat®转基因动物平台发现的一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，是一种最接近人体天然IgG4的单抗药物，相比同类药物具有免疫原性及相关毒性风险更低的安全性优势。基石药业在2020 ASCO大会上公布了CS1001-101研究的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列Ib期研究的关键概念性验证（POC）数据。 非鳞状NSCLC队列入组21例患者，截至2020年2月19日，有10例患者实现部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为47.6%，中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月，中位应答持续时间（DoR）为8.7个月。 鳞状NSCLC队列入组20例患者，截至2020年2月19日，ORR达到了75%，中位PFS为8.4个月，中位DoR为6.4个月。
安全性方面，CS1001耐受性良好，未发生因CS1001治疗相关不良事件导致患者退出的病例。截至2019年7月1日，非鳞状NSCLC队列药物治疗相关不良事件（TRAE）发生率为85.7%（18/21），3级以上TRAE发生率28.6%（6/21）。免疫相关不良反应（irAE）发生率为23.8%（5/21），均为2级，其中天门冬氨酸转氨酶（AST）升高4例，丙氨酸转氨酶（ALT）升高3例。鳞状NSCLC患者队列TRAE发生率90.0%（18/20），3级以上TRAE发生率25%（5/20）。irAE发生率15%（3/20），包括2级以下皮疹2例。
总体而言，CS1001在同时包含非鳞状和鳞状NSCLC的Ib期研究中显示了出色的抗肿瘤活性和良好的安全性数据，特别是对于鳞状NSCLC高达75% 的ORR几乎是同类产品在I期阶段的最好成绩，也提示CS1001有望在样本放大的III期研究中取得理想的疗效数据。
基石药业目前已经完成了CS1001联合含铂化疗 vs 安慰剂联合化疗一线治疗晚期 NSCLC的III期研究的患者招募，入组480例患者，预计会在几个月后公布主要研究结果。这是中国首个同时涵盖鳞状NSCLC和非鳞NSCLC两种亚型患者的PD-1/PD-L1一线疗法III期临床研究，结果值得期待。
肺癌在全球和中国均是发病率和死亡率最高的癌种，中国2018年大约有77万新增肺癌病例，69万肺癌死亡病例。肺癌向来都是肿瘤药市场的必争之地，一线疗法更是肺癌市场竞争的制高点。NSCLC（占肺癌的85%）中非鳞状占大约70%，鳞状占大约30%。基石药业若能在完成III期研究后同时提交涵盖鳞状和非鳞NSCLC的上市申请，必将会在市场中处于有利的竞争地位。
02
Pralsetinib：攻克 RET阳性实体瘤利器
Pralsetinib是Blueprint Medicines 公司开发的一款高选择性RET（rearranged during transfection）单一靶点抑制剂。基石药业在2018年6月与Blueprint Medicines达成合作，引进了pralsetinib的大中华区开发权益。此前，Blueprint Medicines已经向FDA和EMA提交了pralsetinib治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。基石药业于2019年8月完成了pralsetinib全球I期研究的中国地区首例患者给药，预计2020年 第三季度在中国提交上市申请。RET是位于10号染色体上的一个原癌基因，其编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶。当生长因子与RET的胞外区域结合后，就会触发一系列细胞内的链式化学反应，引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET融合阳性癌症和RET突变阳性甲状腺髓样癌的肿瘤细胞分化和增殖高度依赖于RET蛋白的激活，这种依赖性通常也被称为“致癌基因成瘾”，因此RET阳性肿瘤对高选择型的单靶点RET抑制剂非常敏感。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右。
Blueprint Medicines此次在2020 ASCO大会上公布的pralsetinib最新数据来自临床缓解可评估分析集，包括116例RET基因融合阳性NSCLC患者、11例RET基因融合阳性甲状腺癌患者、12例其他肿瘤类型的RET基因融合阳性患者。 截至2019年11月18日，80例既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者经pralsetinib治疗的ORR为61％（95％CI：50-72），其中2例PR在数据截至日时待确认但在随后得到了确认。5％的患者实现了经确认的CR，14％的患者实现了靶病灶肿瘤的完全消退。26例未接受过系统治疗的RET融合阳性患者经pralsetinib治疗的ORR为73％（95％CI：52-88），CR为12％。 对于9例基线时存在可评估脑转移病灶的NSCLC患者，pralsetinib也显示出了强劲而持久的颅内抗肿瘤活性。9例患者均出现了CNS转移病灶缩小，颅内完全缓解的患者比例为33％（3/9）,CNS出现缓解的患者未出现任何CNS进展事件，CNS缓解的中位 DOR尚未达到。截至数据截止日，存在可评估脑部转移病灶的患者治疗持续时间均长达12个月，基线时无CNS转移的患者均未发现新的CNS转移病灶。 总之，pralsetinib对RET融合阳性NSCLC患者中表现出了疗效一致且优异的临床抗肿瘤活性，无论患者是否曾经接受过治疗，也无论患者的RET融合伴侣类型或是否已累及CNS。对于上述116例RET融合阳性NSCLC患者，实现缓解患者的中位DOR均未到达（95％CI：11个月~未达到），DOR达到６个月的患者比例为86％。截至数据截止，已确认缓解的患者（包括所有CR的患者）有74%仍在治疗中。
对于其它类型的RET融合阳性肿瘤患者，pralsetinib也均显示出显著的临床活性。截至2020年2月13日，在11例RET融合阳性甲状腺癌患者中（10例曾接受过全身治疗），经确认的ORR为91％（95％CI：59-100），疾病控制率为100％（95％CI：72-100），有70％的缓解患者仍在接受治疗，治疗持续时间目前长达22个月。在之前接受过全身治疗的12例其他RET融合阳性肿瘤患者中，研究者评估的ORR为50％（95％CI：21‒79），其中有1例PR待确认。在所有可评估的胰腺癌（n = 3）和胆管癌（n = 2）患者中均观察到不同程度的缓解，这些类型的肿瘤通常预后较差。
安全性方面，截至2019年11月18日，共有354例患者参加了ARROW临床试验，并以400 mg每日1次的起始剂量接受pralsetinib治疗。Pralsetinib的整体安全性结果与先前报告的数据结果一致。Pralsetinib在各瘤种中均显示出了良好的耐受性，TRAE多数为1/2级。研究者报告的最常见（≥15％）TRAE包括AST升高、贫血、ALT升高、便秘、高血压和中性粒细胞减少症。研究者报告的≥5％的3级或以上TRAE包括高血压、中性粒细胞减少症和贫血。只有4％的患者因为TRAE终止了pralsetinib治疗。 目前对于RET融合突变肿瘤的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向选择性不高，疗效非常有限且毒性较大。由以上数据可以发现，pralsetinib不仅可以为RET阳性实体瘤患者带来强劲而稳定的疗效，而且3级以上不良事件发生率低，生存获益非常显著。Pralsetinib被FDA授予了治疗经含铂化疗后进展的RET融合NSCLC以及需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变阳性甲状腺髓样癌的突破性疗法资格，获批之后将为这类患者提供一个新的治疗选择。虽然RET基因融合阳性患者在NSCLC中的占比远不如EGFR突变高，但肺癌人群的庞大基数和RET单一靶点抑制剂的确切临床获益决定了RET抑制剂良好的市场潜力。
03
Avapritinib：打破晚期胃肠道间质瘤患者无药可用窘境
Avapritinib是由Blueprint Medicines 公司开发的一款KIT/PDGFRA抑制剂，基石药业在2018年6月与Blueprint Medicines达成合作，引进了avapritinib的大中华区开发权益。2020年1月9日，avapritinib被FDA批准上市，用于治疗携带PDGFRA18外显子突变（包括最常见的D842V 位点突变）的不可手术或转移性成人胃肠道间质瘤（GIST）患者。4月23日，基石药业在中国大陆提交了avapritinib的上市申请，用于治疗携带PDGFRA 外显子18突变（包括D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者，以及四线治疗不可手术切除或转移性GIST成人患者。FDA批准avapritinib主要基于NAVIGATOR研究的数据。此次2020 ASCO大会上，基石药业公布的是avapritinib在中国GIST患者中开展的桥接试验结果。这项开放标签、多中心、I/II 期临床研究入组的是既往接受过伊马替尼和1种以上其他酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现进展或对标准治疗不耐受或携带PDGFRAD842V突变的不可切除或转移性GIST成人患者，主要评估avapritinib的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。 截至2019年12月25日，有12例中国GIST患者完成I期剂量爬坡研究，初步结果显示：
以上研究数据初步证明avapritinib对携带 PDGFRA D842V 突变的中国患者具有明显的抗肿瘤活性，支持在中国GIST患者中进一步开展avapritinib的临床研究。基石药业也基于avapritinib在中国患者桥接试验中的安全性特征和 NAVIGATOR 研究的剂量选择结果，最终确定将每日给药一次，每次给药300mg作为中国患者II期临床研究的推荐剂量方案。GIST是一种罕见肿瘤，美国每年约5000例新确诊患者，中国每年约有3万例新确诊患者。GIST患者中大约80％存在KIT基因突变，大约8%存在PDGFRA D842V突变。中国GIST患者对当前上市的靶向疗法均不敏感，缺少有效治疗药物，avapritinib是FDA批准的首个针对GIST 患者PDGFRA外显子18突变的精准靶向治疗药物，也有望成为中国GIST患者的一种治疗新选择。特别是对于接受过3线以上治疗的GIST患者，更是面临无药可用的局面。这类患者疾病进展快，生存期短，临床需求未得到满足，avapritinib将帮助打破这种临床治疗窘境。
天演药业
ADG106中国Ⅰ期临床试验结论