小2说 | “乘风破浪“的双特异性抗体
6月8日这一天，B村客官信达与罗氏集团、康宁杰瑞与赛诺菲的两项跨国研发合作引起了小二的注意。它们不约而同，直指当下抗体药最热的研发方向——双特异性抗体。
信达生物已经在PD-1单抗上取得成功，但对双抗也是钟情已久。从2013年至今，信达已与Adimab、礼来制药、岸迈生物、韩美制药、罗氏集团达成过双抗研发合作。康宁杰瑞更不必说，凭借其双抗技术平台领先优势登陆港股，且在国内双抗赛道处于领跑位置，其布局的7款抗肿瘤药物管线中，有6款双特异性抗体药物，其中4款已推进到临床阶段。再加上恒瑞、复星、先声这样的国内龙头；罗氏、赛诺菲、艾伯维、安进等跨国药企的纷纷加码，双抗正“乘风破浪而来”。
目前国内进入临床双抗：
为什么是双抗
怎样成为一款好的双抗
1960年，纽约罗斯威尔公园纪念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了双特异性抗体（bispecific antibodys）的原始概念。之后，随着抗体工程和抗体生物学领域的里程碑进展，构建双特异性抗体的概念和技术不断创新，目前已有100多种双特异性抗体建造模式：
虽然双抗有着巨大的临床治疗前景和商业化开发价值，但其转化为临床疗法已被证明具有挑战性。目前，世界上仅有三种双抗获批：
2009年，首个双特异性抗体catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）被欧盟批准上市，用于治疗恶性腹水。但令人唏嘘的是，这款药物却由于商业化原因，于2017年退出市场。颇为戏剧化的是，在退市的当年，这款双抗的发明人Horst Lindhofer在中国合资创立了公司，并于2019年重启catumaxomab上市申请，目前胃癌、膀胱癌已进入一期临床。这款药物从研发、上市、退市再到重新申请上市，前后近二十年的光阴，从中深感一款药物诞生之不易，需要大量的时间、资金，背后更是一批科学家和企业家的信念与坚持。
双抗的开发之所以困难，主要在于双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过人工方法生产，主要方法有三种：重组DNA方法、细胞杂交瘤技术、化学偶联方法。其中以重组DNA方法最为常用。主要难点有三：
(1) 结构设计
尽管市场前景清晰明确，但基于应用的抗体结构设计无疑是双抗开发的难点之一。这就要求在开发之初，注意如何平衡和协调两个靶点的安全性、有效性、给药剂量和周期、以及与不同抗原表位的亲和力等方面，当然专利问题也必须要提前考虑。特定的结构调整还需要后期严密的临床考察、积累和验证。
(2) 技术平台
现阶段开发的双特异性技术平台各具特色，目前已有数十种，但仍有不小的改进空间，需要不断地摸索和优化，开发出兼具成药性、生产工艺可行性和可放大性的平台技术，另外也应当考虑生产平台的通用性。引进国外不同特色的双抗技术平台也是考虑措施之一。
在双抗的开发制备方面，关键是拥有自己的结构和制备技术平台。业内有“单抗比靶点，双抗比平台”的说法。近年来，罗氏、强生、安进、辉瑞、施维雅、武田等跨国制药企业投入巨资，进行双特异性抗体的开发布局。以罗氏为例，30%以上的大分子药物研发管线布局于双特异性抗体。不仅如此，罗氏在内部开发自己的技术平台及扩充研发管线的基础上，还积极通过技术引进其他不同的技术平台，加强技术储备。
目前国内外部分双抗技术平台：
(3) 制备与产业化
双特异性抗体结构特殊，基于功能所需的结构特征实现难度大，并且由于结构调整造成了分子稳定性、免疫原性、药动学性质的改变，分子制备与产业化较单克隆抗体要困难得多。这也是在开发初期就需要考量的内容。
此外，如果一个双抗药的效果仅仅等同于或超过两种母单抗的联合用药产生的效果，它还不是最理想的双抗药。理想的双抗药可以产生全新的功能、全新的效果，且这种新功能是两种母抗体联用也无法获得的。这给双抗药物提出了更高的临床价值要求。
双抗的未来
目前，国外制药巨头纷纷布局双抗，且通过开展丰富的国际合作，引进技术平台，进行战略互补，因此这一领域无疑将成为热点。
去年的美国血液学年会（ASH）上，双特异性抗体在治疗血液肿瘤方面的表现颇为亮眼，多家公司开发的双特异性抗体临床试验中获得积极结果，在接受CAR-T细胞疗法失败的患者中也产生了疗效。“当人们回想起这一届ASH年会时，可能会记得这是双特异性抗体对CAR-T疗法真正产生威胁的一届年会。“ 这是某著名生命科学咨询公司对那届ASH年会的描述。
此外，双特异性抗体通过结构的改造，不仅应用于临床治疗，也可以应用于临床诊断、医学影像等领域，大大拓展了双抗的应用范围和空间。但也正是由于这种结构改造改变了天然抗体本身的一些特征，因此在药动学性质、工艺开发、工业化生产等方面带来了新的挑战。
目前为止，国内外的双抗产品大多数还处于I/II临床阶段，真正走向市场还有相当长的路要走，尤其在产业化方面目前尚存挑战。且从国内开发的靶点来看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2为靶点的项目居多，在BCMA、4-1BB、C-MET等靶点上也有所布局，但是仍有很大的靶点扩展空间。
总而言之，双特异性抗体发展到今天数十年，从概念、技术上不断的成熟、突破。它正乘风破浪而来，将给未来的疾病治疗带来深远的影响。
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