名厨烹制 | 汪来：未来十年，制药创新属于中国

作者：毛冬蕾来源：研发客

从2020年开始，我国生物制药公司将发生蜕变，从原来项目扎推到差异化发展。在全球化的路上，决心、资金、团队和产品缺一不可。近日，“B村”客官百济神州高级副总裁汪来博士从药企国际化之路、研发立项等回顾过去中国生物医药5年的发展，并对未来5年抗肿瘤新药研发的趋势发表看法。分享给大家：

晓东院士有远大的愿景和目标。他看得远，有情怀。不论融资、立项、合作，他在每一次决策时都发挥了关键作用。——汪来 2015~2020，创业创新快速发展

时光荏苒，犹如白驹过隙。“为研制新药，我们只争朝夕。”汪来说。

过去5年，我国生物医药领域的政策法规、资本市场和技术领域发生了前所未有的变革。2015年以来，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（44号文）的颁布，标志着中国药物创新进入了全新天地。

系列利好政策令资本对生物医药充满信心。在大批海外人才回归的浪潮下，创新药企纷纷成立，开始踏踏实实做研发。今年6月12日，《制药经理人》杂志在2020年这一特殊年份发布全球制药企业 50 强榜单，云南白药、中国生物制药、江苏恒瑞等中国公司已跻身全球制药行业排名前列。“未来有更多中国公司在世界制药界崭露头角。下一个十年，制药创新属于中国。”汪博士显得信心满满。

“从2020年开始，我国生物制药公司将开始发生蜕变，从原来项目扎推到差异化发展。”他说。

 未来5年肿瘤药热点研发可预期

从最近5年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上披露多项重要临床数据，涉及肺癌、肝癌、消化道肿瘤、乳腺癌等多个大癌种。汪来分析认为，抗肿瘤药物研发的热门靶点中，小分子靶向药的研究将继续深入，免疫联合疗法成为热点，联合治疗则是提高免疫疗法有效率和克服耐药问题的重要途经。TIGIT、ADC、CAR-T等新靶点或新疗法已开始展现良好前景。而2020年ASCO年会多个热门联合疗法数据发布，包括O+Y双免疫疗法、PD-1/L1联合化疗、联合靶向治疗等，免疫联合疗法成为肿瘤靶向用药的趋势。

根据“Cortellis竞争情报”数据库显示，确定了全球新药研发中，抗肿瘤免疫疗法最热门的18个靶点，如下：

汪博士认为，抗肿瘤药研发仍有很多未满足的需求和空间。对小分子治疗靶点，通过蛋白降解方式，也有很多靶点开发。

大分子中ADC药物越来越火。尽管ADC概念早已经提出，但目前全球仅有六款药物上市。随着一些完善的抗体修饰技术，先进的定点偶联技术以及强有效的小分子毒素的研发，大量的ADC药物正在临床试验当中。

除此以外，双特异性抗体成为了当下制药行业最热门的新药研发投资方向之一，也是抗体药物研发的一个重要分支。根据医药魔方的NextPharma收录，当前全球处于临床前阶段的抗体药物中有大约20%属于双特异性抗体，中国双特异性抗体项目主要集中在II期阶段。总体来看，国内的双抗研发以fast follow为主。

 

此外，mRNA技术做肿瘤治疗方面存在很大空间。如何正确的针对mRNA设计药物进而用于癌症的治疗，成为近几年癌症治疗的热点。

最后是细胞治疗。根据波士顿咨询公司的预测，美国在细胞治疗公司数量和投资数额方面领先（美国为240家，中国企业为49家，美国细胞治疗私募投资达80亿美元，中国这一数字为8亿美元），中国正迎头赶上。而FDA预测，到2025年这一领域将有10~20款新药获得批准。

  

免疫联合疗法是大势所趋，双免疫、联合化疗、联合靶向药将取得良好进展，免疫联合疗法已成为肿瘤靶向用药的趋势，联合治疗是提高免疫疗法有效率和克服耐药问题的重要途经。“这些都是肿瘤生物制药企业趋之若鹜的技术，百济神州也有很多布局。”汪来说。

立足中国，放眼世界

在过去10年间，百济成长为一家抗肿瘤创新分子靶向及免疫肿瘤药物的研发、生产和销售的全球生物技术公司。2019年，在全球范围内与安进共同开发肿瘤领域20个在研产品，深化肿瘤管线布局和储备。进入2020年，公司迎来了发展的关键期，两款自主研发的重磅肿瘤产品泽布替尼和替雷利珠单抗进入商业化阶段。

汪来说，公司将在未来10年进入产品收获期，有望实现由“Biotech”向“Biopharma”的转变。目前百济是国内药企中国际化布局最早，走的最远的生物技术公司。百济的全球化之路从决心、资金、团队和产品四个方面得以体现。

第一，决心。企业是否有到国际开展研发的决心，还只是喊喊口号做广告和宣传？汪来说，“立足中国，放眼全球”是百济成立之初就下的决心。这份决心在过去10年从来就没有改变过。

第二，资金。全球研发成本非常高，比“China only”的临床试验要贵很多，百济这几年在研发上投入远超国内其他公司的原因也在此。公司在全球有70多个临床试验在进行中，其中全球的III期试验就有10个。百济融资较晚，直到2014年11月才开展了A轮融资，2016年1月美国纳斯达克和香港上市，百济一路创业走来风驰电掣。汪博士开玩笑地说，这主要归功于百济有一个特别会圈钱的CEO，欧雷强。

第三，人才。百济设立了北京研发中心、上海浦东外高桥的研发中心、苏州研究院，广州研发中心也计划尽快完成设计并启动建设。百济中国员工达3800人。而全球临床研发有1200人。没有如此强大的全球临床团队，做全球的临床开发几乎是不可能的，百济从2015年起通过多年积累，吸引了全球的研发精英。

第四，产品。汪来说，希望百济产品线的每一个产品在立项和设计时都冲着全球差异化去的。拿泽布替尼举例，已开展了一系列多肿瘤的全球II/III期试验。并与同类中竞品开展“头对头”试验。这些试验在全球开展起来投入非常大。但百济有决心，如果是好产品，就应该走向国际。

汪博士说在全球化的路上这四个方面缺一不可，而中国制药走向世界将是中国制药以后的一个大方向。

立项的偶然与必然

汪来博士回顾了百济两个上市品种的研发立项和临床研究。2020年6月，核心产品泽布替尼（BTK抑制剂）获国家药品监督管理局批准。该药在2019年11月已获美国FDA批准。替雷利珠单抗（PD-1抗体）也于2019年12月27日获得NMPA批准，这标志着公司在国内创新药研发最热门赛道上的第4款国产PD-1终于获批。

说起当初选择泽布替尼立项，汪来博士说有一定的偶然性，但“做同类最优”的方向和目标是必然的。在2012年一场学术会上，从事多年癌症机制研究的汪来看到全球首个BTK抑制剂伊布替尼发表临床研究数据后，觉得伊布替尼有两个缺陷，“靶点选择性不够好，可能有毒副作用，而对靶点抑制不够好，就达不到疗效最佳。我们立项的时候，开展了细致地研究。”汪来说百济的研发立项十分严谨，在研究和同类对比已有药物之后，一定要找到差异化，作出结构更优、并评估毒性和疗效会更好的情况下才会立项。

而百济神州团队在替雷利珠单抗的立项时，也提出了临床前假设，汪来说，要做一款与众不同的PD-1，“我们有这个决心，并通过临床前和临床试验真实的证明。”

支持替雷利珠单抗获得cHL适应症批准的，是基于BGB-A317-203的关键性临床研究。根据发表在《白血病》杂志上的数据，该研究总共入组了70例r/r cHL患者。接受替雷利珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）达到87%，并且有44个患者（62.9%）达到完全缓解（CR）。其他PD-1抗体的客观缓解率也能达到70～80%，相差不太远，但是完全缓解率一般只有20%～30%。

汪来说，从抗体的结构上看，替雷利珠单抗在结构上与抗原的结合处的面积较大，能更好阻断PD-1与PD-L1的结合；替雷利珠单抗的的Fc经过基因工程改造，不会结合到巨噬细胞表面的Fc受体蛋白上，从而避免巨噬细胞对PD-1表达的T细胞的吞噬，因而可最大程度的发挥PD-1抗体的免疫激活作用。

目前替雷利珠单抗国际化之路的主要考量在：一是着力研发亚太区高发的一些瘤种，包括肺癌、胃癌、食管癌、肝癌；二是以替雷利珠单抗为基石，进行联合治疗的开发。

审批审评更加融入国际

泽布替尼在FDA审评审批过程中，囊括了四项特殊的审评通道，包括快速通道、突破性疗法认定、优先审评和加速批准。其中突破性疗法认定意义最为重大。而我国主要通过优先审评审批程序。

对于泽布替尼中美的适应症选取，临床研究开展及审评思路的异同，汪博士认为，过去5年，国家药监局加入ICH以后，药品审评中心积极翻译转化并落实国际各项标准指南，特别是CDE出台了各种行政法规和技术指导原则，包括真实世界研究技术指南、单臂试验技术指南、适应性设计指导原则、中心影像技术指导原则及围绕这些技术审评的沟通交流办法，体现出CDE的勤奋多思和想要融入全球监管审评的决心。

在他们积极与企业早期介入研发交流的情况下，国内创新药研发申报迎来井喷。新的《药品注册管理办法》的新改革将为创新药更快上市扫除障碍。

 搭建让年轻人越走越远的平台

这些年来，百济人才流动率与行业相比较低，汪来坦言这与公司文化理念有关。对于有志于加入生物医药的同事，他提出了几点建议：

一、一家初创型的公司管理层要积极为员工的职业发展创造机会，让年轻人得以不断的自我成长。百济的企业文化是同舟共赢。公司坚定履行支持员工职业发展的义务。只有这样，员工才能更好的为公司服务，达到共同成长和成就的目的。

二、年轻人要选择好平台，而不是首选薪资和待遇。一个人的职业发展是马拉松长跑。要找到合适的平台扎根下去。生物医药领域的学习永无止境，需要长时间积累钻研。

三、学习要有广阔的眼界。除了自己的专业，还要了解新药研发所有环节。例如，化学合成科学家不能只顾合成的“一亩三分地”，更要知道靶点的机理、明白药学实验/毒理实验，才能有更好的创意。

汪来笑着说自己就是从实验室到临床不断跨界学习的例子。他最早加入百济时负责生物标志物部门。当时百济没有庞大的临床团队，他参与了许多临床研究，还撰写了两份试验方案。同时负责临床运营和项目管理。在这个过程中，汪来不断向国内研究者学习，谦虚谨慎。现在，肿瘤药临床试验的设计和策略汪来已了然于胸，和药审中心也在科学，药政层面经常沟通交流。

2016年他被任命为中国开发部负责人，负责亚太地区的临床开发。组建团队时汪来倍感挑战，因百济还没有名声，很多跨国公司的科学家不愿意加入。慢慢地精诚所至，金石为开，百济临床开发部已覆盖医学、临床运营、生物统计、编程、数据管理、药物警戒等十几个部门，团队中人才济济。

晓东的智慧、眼界、远景与情怀

对自己的导师——百济神州联合创始人，同时也是北京生命科学研究所所长、美国科学院院士王晓东老师，汪博士表达了感恩之心，感谢他为百济的研发人员提供了宽松的科研氛围，让他们能为自己的梦想而奋斗。

在德州大学圣安东尼奥健康科学中心获得博士学位以后，年仅24岁的汪来博士在霍华德休斯研究院王晓东博士实验室接受博士后培训。当时实验室正在寻找新的研究方向，过程十分艰难，也是在王晓东博士的实验室，汪来确定了从细胞凋亡转向细胞坏死方向研究。

后来，王晓东院士回国担任北京生命科学研究所所长，让科学家们无拘无束开展科学研究，从不给他们任务和预设目标，让他们发自内心的热爱基础研究，做尖端科学。

而当王晓东院士看到中国生物医药未来曙光之时，创建了百济神州。随后百济吸引了一大批有志之士，朝着为全球患者做好药的目标向前。“晓东的梦想之一就是让中国的制药业达到世界的先进水平。”汪来说。

既是导师又是工作搭档，汪博士对王晓东院士发自内心的佩服，“晓东有远大的愿景和目标。他看得远，有情怀。不论融资、立项、合作，他在每一次决策时都发挥了关键作用。他为中国生物制药书写了浓墨重彩的一笔。”汪来说。

 参考文献：《双特异性抗体研究报告》医药魔方《特别报告：寻找解决方案——中国大陆的下一代肿瘤免疫研究》
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