B村指数 | 精彩不止于此！百济神州公布早期研发管线
近日，客官百济神州在投资者电话会议上回顾了公司成立10年来的成绩，以及其在癌症领域的研发策略、进展及开发计划。经过10年发展，客官已经成功实现2款自主研发创新药的商业化，分别是BTK抑制剂泽布替尼和PD-1抑制剂替雷利珠单抗。如今，百济神州正在迈入一个全新的发展阶段，通过自主研发以及外部合作，在研管线超过25款，预计在未来6~8个月内，客官将有多项研究进入后期开发，期待客官更加精彩的未来！（点击文末“阅读原文”可下载完整PDF）。
根据百济神州公布资料，该公司的早期研发管线中现拥有25+项资产，其中8个拥有全球开发权益。这些丰富的产品线提供了多种方法对肿瘤微环境进行治疗性干预，包括针对调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSc）、树突状细胞（DC）、NK细胞、细胞毒性T细胞等。这些候选药通过激活免疫反应间接杀死肿瘤细胞，还有许多具有与PD-1或其他肿瘤免疫靶向疗法结合的潜力。同时，百济神州还有一系列直接靶向肿瘤细胞的候选分子。该公司还表示将会继续通过内部研发和外部合作的方式扩充公司的在研产品管线。
自主研发
在7月9日的投资者电话会议上，百济神州重点介绍了四款该公司自主研发的在研产品，分别为TIGIT抗体、Bcl-2抑制剂、OX40抗体和HPK1抑制剂。
TIGIT抗体BGB-A1217：TIGIT是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点抑制剂。研究发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。目前，百济神州已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床试验。研究显示，该联合疗法一般耐受良好，无剂量限制性毒性（DLT），同时已经确定了联合疗法2期临床的推荐剂量。
Bcl-2抑制剂BGB-11417：具有高选择性，已在血液肿瘤模型中展示除了抗肿瘤活性。今年第一季度，百济神州启动了BGB-11417用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤患者的1期临床试验，并计划将其作为单药以及联合BTK抑制剂泽布替尼进行开发。
抗OX40抗体BGB-A445：一款在研非配位体抗OX40激动性单克隆抗体。OX40是一类重要的T细胞共刺激分子，为肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员。根据百济神州介绍，与其它处于临床阶段的在研OX40抗体不同，BGB-A445不会破坏OX40和配体OX40L结合，它仅保留了抗原提呈细胞内OX40配体的反向信号，还保留了天然配体的刺激，最大限度地激活了T细胞内的OX40。
临床前模型研究显示，非OX40配体阻滞剂比配体阻滞剂更有效，而且在多种临床前模型中显示出了有效性，包括PD-1耐药模型。此外，BGB-A445在临床前模型中还表现出了可以与其他免疫调节剂和化疗很好地结合的潜力。今年年初，百济神州启动了BGB-A445的1期剂量递增研究。今年晚些时候，百济神州将会启动BGB-A445联合PD-1替雷利珠单抗的临床试验。
HPK1抑制剂BGB-15025：HPK1是TCR信号的关键负反馈调节因子，抑制HPK1可增强T细胞的激活。已有研究数据显示，BGB-15025在体内外均表现出明显的PD效应。它不仅增加了外周血单核细胞中IL2的产生，而且还抑制了SLP76的磷酸化，有很好的剂量反应。此外，在临床前动物模型中，BGB-15025与PD-1抗体联合用药显示出了更强的抗肿瘤活性。百济神州计划在2020年第四季度提交BGB-15025的IND。目前，该产品处于早期研发阶段。
上述4款产品均为百济神州通过内部平台自主研发，具有全球知识产权。每一款都有其差异化的设计和独特性。根据百济神州披露，BGB-A1217（TIGIT）具有Fc效应子功能，正在加速注册试验；BGB-11417（Bcl-2）为强大的Bcl-2抑制剂，有可能克服耐药性问题；BGB-A445（OX40）是唯一的内源性配体非竞争剂；BGB-15025（HPK1）有望成“first-in-class”候选药，可防止T细胞衰竭。
合作引进
过去几年，百济神州也一直通过积极寻求合作伙伴来丰富产品管线，以及加速产品的开发和商业化进程。其中，百济神州与安进（Amgen）的合作已被大家所熟知，双方将在全球共同开发20款抗肿瘤药物。其他合作伙伴还包括Mirati Therapeutics、SpringWorks Therapeutics、Zymeworks、Ambrx等。在此次投资者电话会议上，百济神州重点介绍了三款与外部合作开发的产品，分别是sotorisib（AMG510）、sitravatinib和ZW-25。
Sotorisib（AMG510）：一款靶向KRAS G12C的小分子抑制剂，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）KRAS突变中最常见的。据悉，安进公司的AMG510是第一款公布临床试验结果的KRAS G12C小分子抑制剂。目前，在全球范围内，AMG510针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌的2期注册研究正在进行中，针对KRAS G12C突变NSCLC患者的一项全球3期临床研究已在今年六月启动。百济神州将负责AMG510在中国的临床试验开展，预计中国部分临床试验将在2020年第四季度开始。
Sitravatinib：一款在研的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTKs），由Mirati Therapeutics公司授权在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发。百济神州目前正在针对多种肿瘤类型进行广泛的1b期研究，并在全球范围内进入非小细胞肺癌的潜在注册试验。2018年11月，百济神州已经在PD-1敏感型和不敏感型的肿瘤患者中开展了一项sitravatinib/替雷利珠单抗的1b期研究。此外，sitravatinib联合PD-1抗体替雷利珠单抗治疗NSCLC患者的3期注册研究目前也正在进行中。
ZW-25：又称zanidatamab biparatopic，是Zymeworks公司开发的一款在研双特异性抗体，能够靶向两个不同的胞外结构域：ECD2(曲妥珠单抗结合结构域)和ECD4(帕妥珠单抗结合结构域)。在临床前研究中，已经观察到zanidatamab具有较强的抗肿瘤活性。
根据百济神州发布的第一季度财报，该公司已经启动了一项ZW-25联合化疗用于治疗一线转移性HER2阳性乳腺癌患者以及联合化疗与百泽安用于治疗一线转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）患者的双臂1b/2期临床试验的患者入组。同时，该公司为计划中的针对难治性HER2阳性胆道癌（2020年）以及针对一线HER2阳性胃食管腺癌（2020年末和2021年初）的注册性试验的临床开发和患者入组提供支持。
据悉，百济神州通过对外合作，已将其在研管线丰富至超25款，与内部研发产品形成了互补，并保证了治疗方式的多样化。预计在未来的6~8个月内，将有多项研究进入后期开发。