B村全席 | 盛世泰科：分子设计师与其商业视野
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来源：研发客
作者：程昊红
西格列汀上市后，余强发现这个产品与其靶点DPP4在契合度上有一定改进空间。在这个发现的驱动下，余强的公司合成很多针对该靶点的化合物，并跟西格列汀已发表的内容进行比较。这些化合物最终都体现了与西格列汀的可比性，这让余强意识到，这可能是正确的方向、有优化的机会。
一个潜力领域中具有优化潜力的分子成为盛世泰科创立的契机。2010年，余强回国，联合丁炬平在苏州创立了盛世泰科。以分子设计为强项的盛世泰科，围绕着优化的DPP4抑制剂盛格列汀，开展了与西格列汀头对头的临床试验，并进行了一系列糖尿病领域的布局。而在公司囊括糖尿病、癌症、罕用药仿制药、甚至2类改良型产品的庞杂产品管线背后，支撑着把握商业机会的视野与逻辑。
进阶后的盛格列汀
显然，盛世泰科创立之初，即以优化的DPP4抑制剂作为一个重要方向。
在总共设计合成测试并优化差不多50个化合物后，盛世泰科筛选出了盛格列汀，开始进入临床前开发阶段。
余强表示，盛世泰科目标在开发出同类最优的DPP4抑制剂，所以盛格列汀整个开发过程包括临床前研究与临床研究一直与该领域上市最早、销量最高的西格列汀做头对头对比。
“慢性病需要长期服药，作为糖尿病用药，主要看重的依然是安全性和有效性两大部分。这两点上，盛格列汀与西格列汀具有相当的可比性，盛格列汀在部分指标中还体现出一定的优势。”余强告诉研发客。
在安全性方面，临床前研究数据和临床研究数据均显示，相较西格列汀，盛格列汀具有更好的安全性，盛格列汀副反应与空白对照差不多，基本是与靶点相关的一些副反应，没有发生关节痛这类西格列汀具有的副反应。副反应发生的百分比方面，盛格列汀与西格列汀均无严重副反应（SAE），AE的百分比上盛格列汀更低一些。
在有效性方面，Ⅰ期头对头临床研究显示，50mg的盛格列汀即可达到西格列汀获批剂量100mg同样的血糖控制水平，并且具备比西格列汀更长的药物半衰期。以50mg作为盛格列汀的最终剂量，意味着产品具有更大的安全窗口、更低的副反应、更低的成本。
盛格列汀于2016年完成临床前研究，2018年初正式进入临床阶段，目前正在开展Ⅲ期临床。其中较为值得注意的是，2019年11月，盛格列汀获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批复，豁免Ⅱ期临床直接进入Ⅲ期试验。这也是产品临床进展较快的重要原因之一。
据余强介绍，想要达成Ⅱ期临床的豁免需要前期更详实的设计与数据。首先，盛格列汀的Ⅰ期临床入组194例受试者，纳入病例数较多，可以获得更充分的数据，更完善地考察产品安全性；第二，在Ⅰ期临床即引入西格列汀开展头对头的研究，并且设立了健康人和患者两个队列，更具备说服力；最后，盛世泰科与北京协和医院江冀教授合作，借助江冀教授的定量药理学技术平台，结合盛格列汀的Ⅰ期临床数据，模拟了开展Ⅱ期临床研究的给药时间、药量以及给药后患者的血糖控制和安全性。
经过这一系列的准备，盛世泰科将Ⅰ期数据和Ⅱ期模拟数据一起递交到CDE，CDE两个部门（药效与安全性、药代动力学）综合评审后，免开专家见面会，批准产品可免除II期临床，直接进入Ⅲ期临床。
按照药监局有效性相关研究需开展半年、安全性研究需开展1年的要求，盛世泰科制定了产品的Ⅲ期临床方案：盛格列汀开展了两个临床Ⅲ期研究，分别为单药和联合二甲双胍，正在全国120多家医院中推动，预计将纳入共1000名左右患者。两个Ⅲ期研究将互相借鉴一些空白样，高剂量组来考察最后的安全性，寻求创新且节约的临床方案。目前，该Ⅲ期临床已完成部分患者入组。
据了解，盛格列汀的Ⅲ期临床计划在2022年中旬完成，有望在当年7月，递交新药上市申请（NDA）。
以DPP4为核心的糖尿病治疗队列
2型糖尿病治疗方式与糖尿病本身进程相关，通常从控制饮食、加强运动开始，之后首选一线口服药物二甲双胍，随后可单独应用DPP4抑制剂，疾病继续发展，可以考虑DPP4抑制剂与二甲双胍或SGLT-2抑制剂二联或三联应用；再发展则考虑注射GLP-1受体激动剂或胰岛素。
可以看出，DPP4抑制剂是糖尿病治疗中相当重要的一环。Evaluate发布的报告显示，2017年全球糖尿病药物治疗市场达到了461亿美元规模，其中DPP-4抑制剂及复方全球销售额达134.38亿美元，占据了总规模的29.28%。依据默沙东年报信息，最畅销的西格列汀及其联合二甲双胍的复合制剂2019年销售额即达55.2亿美元。
正因DPP4抑制剂的重要性和市场潜力，盛世泰科在糖尿病治疗领域的布局也主要围绕DPP4抑制剂盛格列汀进行。据余强介绍，公司管线上现有一款盛格列汀联合二甲双胍的复方产品，处于临床前研究阶段。未来也有可能开发联合SGLT-2抑制剂的复方产品，或者盛格列汀+SGLT-2抑制剂+二甲双胍的三联复方产品。另外，公司还计划引入一款口服的GLP-1受体激动剂，预计明年可开展临床前研究。而这一布局基本覆盖了糖尿病口服药物的各个靶点方向。
目前，默沙东的西格列汀、武田的阿格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀、阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀这5款单方DPP4抑制剂均已进入中国市场，另有西格列汀二甲双胍片、二甲双胍维格列汀片、利格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片共4款复方产品已在中国获批上市。国内也陆续有仿制产品上市。2017年，5个原研单方DPP4抑制剂均被纳入国家医保目录。进入医保后，几款产品销售均有较大幅度增长。
当被问到如何看待市场上激烈的竞争，在竞争中盛格列汀又将采用怎样的商业化策略时，余强表示，一方面，5款原研产品在国内销售情况有别，主要的竞争对手集中在2、3款产品，其中西格列汀销量最高，盛格列汀相较西格列汀剂量小，成本低，掌握更多降价的主动权；另一方面，盛格列汀的Ⅲ期临床选择在全国120多家临床中心开展，前期打好医生认知度方面的基础，等于建立起良好的推广基础。
在癌症领域继续发挥分子设计优势
除了进度较快的盛格列汀，盛世泰科也利用其“集成化药物研发技术平台”加速在肿瘤创新药方面的布局。
在国内新药研发市场中，癌症与糖尿病大约占据了90%的比例，其中癌症的比例更高达70%。拥有相当可观的市场是盛世泰科关注癌症、布局癌症的重要原因之一。
创新药企扎堆的癌症治疗领域中，盛世泰科秉持怎样的策略和竞争力值得考校。
在余强看来，小分子化药的优势主要体现在分子的设计上，药效、安全性等均与分子设计息息相关。而盛世泰科的核心团队由4人组成，均来自非常擅长分子设计的北大化学系。因此，公司在癌症产品管线的布局上，是发挥自身团队对分子有更深刻理解力的优势，以设计更好的分子作为出发点。
具体开发产品的选择上，盛世泰科则遵循几个原则：进入的靶点领域是已经有产品上市或已有产品在研发的，因为first in class类产品风险较高，公司也曾有过早期靶点开发的滑铁卢；考虑到肿瘤治疗小分子很难与PD-1/L1等抗体竞争，所以公司重点关注肿瘤免疫抗体难以发挥效力的突变类型，同时发掘可以和抗体联合治疗的可能性；产品分子有改进的空间，并以盛格列汀作为改进的标准。
目前，盛世泰科肿瘤管线中已有3个产品确定了临床候选化合物（PCC），其中2个在写专利，1个已完成专利申报，均计划尽快启动正式的临床前研究。今年4月，盛世泰科又与云轩医药合作，获得云轩医药一款处于临床前阶段的趋化因子受体4型(CXCR4)拮抗剂的全球独家开发和商业化权益，该产品可用于肿瘤和自身免疫疾病等治疗。
多元管线下的商业视野
事实上，盛世泰科的产品管线不仅包括糖尿病和肿瘤领域的创新药物，还有罕用药首仿产品、2类改良产品，看起来似乎有点“不务正业”。
盛世泰科创立之初，国内投资医药还较冷，公司首要面临的是生存问题。为此，2015年之前，盛世泰科不得不走多线发展的路径，包括开发中间体、3类药，在2015年，公司还曾依靠出售3类药阿塞纳平的批件渡过资金上的难关。
除了历史遗留的生存问题，研发策略的考量也是公司产品线多元化的原因。
余强表示，国外很多生物技术公司是由医生或者研究者发起，这类公司多集中在较专一的研究方向。与此不同，盛世泰科非常关注在商业上的机会与可能性，因此，涉及的领域和方向就会比较多。
特立氟胺首仿药的开发就是商业机会出发的一个典型例子。
2014年，正值冰桶挑战引发全球对罕见病肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的关注，盛世泰科正式立项开发治疗多发性硬化症的特立氟胺首仿药。由于患者人数少、市场规模小，罕用药仿制本身在中国并不受重视，盛世泰科却敏锐地意识到其中的机会。
2016年，公司获得产品的临床批件，但由于当时政策要求开展验证性临床，需耗费几千万，盛世泰科在做好技术准备后，暂时搁置了产品开发。直到2018年5月，五部委联合发布第一批罕见病目录，多发性硬化症在名单之中，特立氟胺随后也被纳入优先审评，相应的政策利好，让产品开发可以桥接国外临床，也即只需开展一致性评价。在相应名单发布几天之后，盛世泰科立刻重启了特立氟胺项目，很快完成原料药和制剂的工艺验证和生产，并开始开展一致性评价。据余强介绍，NMPA要求这类产品的人体PK与原研的一致性达到80%～120%，而盛世泰科的首仿产品一致性达到了原研的98%～102%。2020年2月，NMPA受理了该产品上市申请。
目前国内仅有两款治疗多发性硬化的药物，其中原研特立氟胺2018年获批上市，是首款口服药物。2019年，特立氟胺进入国家医保。罕见病及其用药在国内越来越受重视情况下，市场空间可见。
在2类改良产品方面的布局也有类似的契机。盛世泰科成立时引入了冻干闪释制剂平台，该技术可让产品在舌下直接吸收，公司利用这个平台开发了3类药阿塞纳平，在当时申报的7家企业中，是唯一与原研剂型完全一致的。这让余强意识到这个技术平台有一定的竞争优势，于是决定以这一技术平台为基础，启动2类改良型新药的平台。
不过，因为面临生产问题，盛世泰科的2类改良型新药平台也一度搁浅。据了解，公司现正计划建立制剂工厂，未来将自己生产，生产问题解决后，预计最早今年底最晚明年初就可以重启2类改良型新药申报工作。
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