产业生鲜 | CDE出台技术指南，临床豁免、桥接试验两大亮点全面解读
The following article is from 研发客 Author 研发客 毛冬蕾
今年十月，国家药监局药品审评中心(CDE)发布了《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》。新指南对境内外企业有何影响？什么情况可以豁免临床？带着这些问题，小二带来专业媒体研发客的一篇分享。
2018年，CDE曾在《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中开宗明义提及“越来越多跨国公司和国内企业通过开展国际多中心临床试验用于支持全球的注册申请。CDE旨在为境外临床试验数据用于在我国进行药品注册申请提供参考，以鼓励药品的境内外同步研发。”时隔两年后，CDE在今年10月发布了《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》。
业内专家认为，结合两个指导原则来看，在ICH数据互认的语境下，国家药监局进一步鼓励境外原研药上市及中国参与全球同步开发，这不但有利于制药外企将更多新药带到中国，也利于本土企业利用审评机构对境外数据的认可，加快国外项目的引进。
对境内外企业的影响
泰格医药法规事务副总裁常建青认为，《技术要求》中临床评价按照临床需求、有效性和安全性评价、种族敏感性分析、基于中国患者获益/风险决策来评估，逻辑清晰，临床试验要求明确。“实际上要具体问题具体分析，境外企业是按照1.1类还是5.1类药物进入中国需要重点考虑。”常建青说。
受访外企专家认为，注册法规条例的系统性调整，增加了进口新药在国内外同步上市的可行性。这些新政优化了进口药的注册申报程序，接收境外临床试验数据表示中国加入ICH成员国之后和全球新药研发的接轨成为现实。对跨国药企总部而言，因为新药上市速度的加快，中国市场的重要性会因此提升；对中国研发团队来说，争取尽早加入国际多中心临床试验的动力更强。
根据戊戌数据提供的数据来看，近几年来进口药和全球多中心临床试验数量明显加大。
勃林格殷格翰（BI）大中华区医学和临床研发负责人张维博士说：“随着一系列鼓励同步开发和接受境外数据的技术指导原则的出台，外企创新药中国上市与全球有‘时间差’会逐步成为历史。近两年，BI启动了中国纳入（China IN）和中国关键（China Key)项目，中国已默认参加BI全球早期临床试验和注册试验。我们积累了一些全球同步递交和同步审批的经验。今年6月BI中国有一个适应症获批仅仅比欧盟晚1.5个月；10月底，我们另一个适应症的递交计划仅晚于美国4天。”
什么情况可以豁免临床？
为了缩小国内外药品上市时间差，一些加快上市速度的路径尤其得到企业的关注，比如豁免临床。《技术要求》对豁免临床做出了说明：“药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免境内临床试验”（见上图）。今年出台的新《药品注册管理办法》中，特别提到几个上市路径，其中一条即为“经申请人评估无需或不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验的，申请人可以直接提出药品上市许可申请的路径。”
礼来中国药物研发及医学事务负责人王莉博士认为：“期望在中国人群里不开展任何临床研究就直接在中国注册上市，这在实操层面上并不太可能。根据ICH E5的要求，CDE明确要求企业方在递交注册申请时必须提供PK/PD、药物疗效和安全性的种族敏感性分析结果。该政策鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在中国同步开展临床试验。这将获得种族因素影响相关的完整证据链的直接证据。”
对于豁免临床，日本制药企业协和麒麟制药中国研发负责人丁锎博士有最直接的感受。他接受研发客采访时说，该公司治疗X连锁低磷佝偻病的布罗索尤单抗、治疗斑块型银屑病的布罗利尤单抗被纳入CDE《48个境外已上市临床急需新药名单》；此外，用于皮肤T细胞淋巴瘤的Mogamulizumab也经CDE评估后认为安全有效且无种族敏感性，同意豁免临床试验。因此，这3个品种的中国上市时间均缩短至少3年。
丁锎说，CDE接受境外数据越来越灵活。对于境外已上市的治疗罕见病、危重疾病和/或儿童患者且临床无有效治疗手段的药物，即便没有中国人的临床数据，如果现阶段数据提示欧美人群与日本人人种无明显差异，就可以争取与CDE沟通豁免临床研究，直接申请上市。
中国药科大学杨劲教授认为，可以借鉴美国FDA“以病人为中心的审评理念”。国外大量罕见病药物临床研究入组病例少，在无药可用的情况下，以病人的最大利益为诉求，充分借鉴宝贵的数据，保证在中国病人身上获益大于风险，应尽快豁免临床试验。“即便会产生种族敏感性，但因此要求它在中国进行桥接研究并不现实。”杨劲教授说。
对于《技术要求》，百济神州全球研究及亚太临床开发负责人、高级研发副总裁汪来博士认为十分具有指导意义，但挑战在于审评机构如何公平、公正、可持续、一致地执行。“什么情况豁免临床，什么情况开展临床，每个药物千差万别。因此，审评人员对新药风险获益评估和把控的能力变得非常重要。”汪来博士说。
王莉博士认为，只有在用于严重或危及生命疾病、罕见病且无有效治疗手段的药品，或用于此类疾病且较现有治疗手段具有明显提高疗效或安全性等优势的药品，可考虑在严格风险控制的前提下豁免临床批准上市，并应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益/风险评估。
桥接试验策略和数据互认的重要性
《技术要求》中对于临床试验的要求特别写到，“当境外已上市的药物安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性时候，经评估，该药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，应开展相关桥接临床试验”。
据谋思医药联合创始人、CEO杨见松介绍，药企通常采用桥接试验和国际多中心试验；是否存在种族差异，成为药物全球开发策略的重要考虑因素。药物相关的种族差异包括药代动力学、药效学、安全性等几个方面。据美国和日本的文献报道，大约有20%~30%的药物存在明显的种族差异，需要剂量调整。
近些年来，国家药监局频繁在技术指南中提到 “桥接试验”，ICH E5即是所称的桥接试验，即在新地区进行附加的小规模研究并提供新地区药动学、有效性、安全性的临床资料以证明没有种族差异，使得国外临床资料能外推至新地区人群。
亚洲的桥接试验始于日本，中国工程院院士桑国卫早在上世纪90年代就撰文大力提倡运用桥接试验引入国外新药临床试验。中国加入ICH之后，对于桥接试验的认识和运用也逐渐加大。
南京医科大学流行病与卫生统计系教授辛卫权等学者曾在《新药临床试验中的桥接试验》中撰文写道，桥接策略应该包含在企业全球研发计划之中，如，建议制药企业和药品管理部门共同讨论，在原地域的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中加以考虑。见下表：
纵览日本新药申请中成功使用桥接试验的药品，使用桥接策略可分四种模式。一，以健康受试者为对象的，独立的PK研究和剂量-反应的临床试验；二，以健康受试者和患者为对象的，独立的PK研究和Ⅱ期剂量-反应的临床试验；三，不进行独立的PK研究，而在临床试验中包含PK研究；四，进行独立的PK研究，而且在临床试验中也包含PK研究。
据原外商制药协会（RDPAC）中国总裁、原安斯泰来中国公司董事长兼总经理卓永清回忆说，他担任安斯泰来总经理时，中国还没有加入ICH，药监局要求进口药做200对以上病例的临床试验，没有使用桥接试验，现在加入ICH之后，监管和学术界加大讨论桥接试验。他认为，我国早日接受并实施桥接试验意义重大而深远，希望行业、学术界以及监管部门充分沟通，早日引进桥接试验的实施，推动进口创新药及时进入我国，供医疗人员用于需要的病患。
汪来博士以泽布替尼在美国上市为例说明了数据互认的重要性。他说，FDA之所以快速接受泽布替尼的试验数据是基于以下两点：第一，泽布替尼申请B细胞淋巴瘤适应症时，FDA在经过依布替尼治疗套细胞淋巴瘤的评审后，对泽布替尼的安全性数据心中已有把握。第二，FDA是基于两项临床试验的有效性数据作出批准，一项是单臂多中心的Ⅱ期中国临床试验BGB-3111-206(NCT03206970)，另一项是在澳大利亚开展的国际Ⅰ/期BGB-3111-AU-003(NCT02343120)试验，“澳大利亚的试验入组了许多例白种人患者，该国患者数据对FDA来说也可作为白种人试验数据的来源。”汪来博士说，FDA对种族差异也非常重视，但不限于一定是美国境内受试者的数据。CDE在考虑中国人种数据时，或可参考FDA的做法，只要是亚洲人种数据都能依据ICH E5数据互认的科学准则来接纳，而不一定完全来自于中国境内的亚洲患者数据。
杨劲教授也认为，亚洲各国之间，如中国、日本和韩国要尽早实现数据互认，药监机构大力合作或迎来亚洲创新药发展的机遇。
境内企业引入项目获益多
我国引入境外的品种数量也逐渐增多。科睿唯安生物科学制药事业部解决方案顾问鲍书馨女士在日前广州召开的 “海外新药引进项目”高峰论坛上，介绍了2020年创新药重大合作案例，用数据分析了截至2020年8月最热门的引进项目及领域。虽然肿瘤依然是热点，但是由于疫情影响，药品交易品种正在悄然发生变化。对于小规模药企来说，寻找最热门的项目才是最优的选择。
初创公司同样获益良多。和其瑞医药去年从拜耳公司获得在全球开发与产业化靶向泌乳素（PRL）受体单克隆抗体（HMI-115）的权利。公司创始人娄实博士说，HMI-115抗体，作为全球首创（FIC）新药，研发和产业化的最佳路径必定是全球同步。
“我们一开始，就制定了全球研发计划，已完成符合ICH及EMA、FDA、和NMPA等主要法规地区要求的临床试验用药CMC研究和临床批生产。HMI-115早已在中国和德国已完成了一系列临床前药理毒理试验和Ⅰ期临床试验，显示出突出并持久的药效和良好的耐受性和安全性。该产品全球权益转让给和其瑞之后，我们和众多临床医生都期待早日在欧洲、美国和中国就多个适应症能够同步开启多中心Ⅱ期临床研究。我们很高兴看到《技术要求》的发布。它对加速我们在中国开展桥接试验和Ⅱ、Ⅲ期临床试验很有帮助。”娄实博士说。
而领晟医药作为一家擅长引入欧洲创新药项目的公司，最早也经历了国家药监局面对欧洲人种的试验数据不知如何评估的局面。创始人董事长宋燕博士说，领晟2014年开始做项目引进时，国内临床审批很难，那时领晟选择项目采取质量优先，关注产品的市场定位、创新程度、在其适应症领域的特点、项目落地能力等，这些都与行业环境及政策息息相关，而近几年政策调整极快，“根据有效性安全性和是否种族差异性作为原则，我们加强与药审中心沟通后，CDE接受了境外的试验数据。领晟申报的项目至今没有被退回或被要求补充资料的。”宋燕说。
接受境外数据的监管过程
中国药监接受境外临床试验数据经历了一个漫长的过程。2007年的《药品注册管理办法》规定，临床试验用药物应是在境外注册或已进入Ⅱ期、Ⅲ期临床试验药物，国外早期临床试验数据并不能直接拿到中国来申报。
2015年，原国家药监总局发布了《关于发布国际多中心药物临床试验指南(试行)的通告》，该指导原则要求对全球临床试验数据分析上，针对亚洲人群的有效性和安全性与非亚洲人群进行比较和趋势性分析；还要针对我国人群的有效性和安全性数据与其他国家人群的相应数据进行比较和趋势性分析，加大了对国际多中心临床数据的认可和评估。
随后在2017年10月8日，国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，第六条为：接受境外临床试验数据。在随后2017年10月10日，原CFDA公布了《关于调整进口药品注册管理有关事项的规定》，对进口药品注册要求进行了调整：在中国进行国际多中心临床试验，允许同步开展Ⅰ期临床，取消临床试验用药物应当在境外注册，或已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求；对以国际多中心临床试验数据提出免做进口药品临床试验的注册申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。
2018年，CDE两次发布了《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，遴选了境外已上市临床急需新药名单，可提交或补交境外全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料，直接提出上市申请。2019年，CDE出台《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》，对于治疗罕见病的临床急需药品，境外已批准上市或境内已有临床数据显示其疗效并能预测其临床获益的都可以基于替代终点、中间临床终点或早期试验数据而批准上市，能提早应用于急需的病人。
“眼下制药企业都以美国作为第一上市目标，将美国和其他国家的新药尽快引入中国；同时让中国成为全球多中心临床试验的首选国之一，让中国患者享受全球药物研发的同步进展，是国家首要的任务。”杨劲教授说，加快境外急需药物在中国上市因一部大众电影《我不是药神》的上映，而变得刻不容缓。
总体而言，正如《技术要求》中写道，无论对于监管还是企业，分析申报适应症在我国的疾病流行病学现状、疾病严重程度和预后，如现有治疗手段有其局限性，要明确该药品与国内治疗手段的优势。对用于临床缺乏有效治疗手段的危重疾病和罕见病治疗药品等，监管机构持鼓励态度，境内外制药企业也将有大发展，最终满足全球的患者。