B村临床 | 治疗晚期恶性肿瘤！信达生物新型LAG-3/PD-L1双抗获批临床

据中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新信息，B村客官信达生物申报的1类生物新药IBI323获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。IBI323是一款新型LAG-3/PD-L1双特异性抗体，具有成为“first-in-class”新药的潜力。

IBI323： 靶向LAG-3 / PD-L1的双特异性抗体

截图来源： CDE官网

双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法。不同于单抗药的单一靶向性，双特异性抗体含有两种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能。

IBI323是信达生物开发的一款可以同时靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体。在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1表达水平上调，躲避人体免疫系统的识别和攻击。LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3，是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。

在临床前研究中，IBI323已显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。此次为 该产品首次在中国获批临床，针对的适应症为晚期恶性肿瘤。同时也是继抗CD47/PD-L1双抗IBI322、抗PD-1/PD-L1双抗IBI318、抗PD-1/HER2双抗IBI315，及抗VEGF/补体双抗IBI302等产品之后，信达生物又一款即将进入临床阶段的双特异性抗体新药。

盘点： 信达生物在研双特异性抗体

从信达生物在研管线可以看到，双特异性抗体是该公司重点研发领域之一。根据公开信息，该公司目前至少有8款双特异性抗体，大多为具创新的“first-in-class”产品 ，包括肿瘤细胞+免疫细胞产品，免疫细胞双靶点抑制和肿瘤细胞双靶点抑制。

01

IBI322： CD47/PD-L1

这是信达生物自主开发的潜在首创重组抗CD47/PD-L1双特异性抗体，已获得中国国家药监局和美国FDA的IND批淮，目前正在全球开发中。IBI322的1期临床研究完成中国首例患者给药。这是一项在中国开展的评估IBI322治疗晚期恶性肿瘤受试者的1a/1b期临床研究，该研究主要目的为评估IBI322在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性。

CD47(重组全人源抗分化抗原簇47)蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α(SIRPα)作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

临床前研究显示，IBI322可有效阻断SIRP-α与CD47结合，诱导巨噬细胞对CD47和PD-L1共表达的肿瘤细胞发挥吞噬作用。另一方面，IBI322可有效阻断PD-1与PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞。该产品具有首创潜力分子，更易亲和肿瘤组织，从而减少靶点对正常组织的毒性并延缓耐药的发生，有望为肿瘤患者提供更有效的治疗方案。

02

IBI315： PD-1/HER2

IBI315是由信达生物与韩美制药（Hanmi）共同研发的一款重组全人源IgG1型抗PD-1/HER2双特异性抗体，由信达生物负责在中国进行临床开发。临床前研究显示，IBI315可以通过双靶点特异性结合桥接表达PD-1的T淋巴细胞和表达HER2的肿瘤细胞，协助T细胞识别并杀伤肿瘤细胞，从而提高抗肿瘤活性。

2019年11月，双方共同宣布，IBI315的1期临床研究在中国完成首例患者给药。这是一项在中国开展的评估IBI315治疗HER2表达的晚期实体恶性肿瘤受试者的1期临床研究，研究目的为评估IBI315单药及联合化疗在晚期实体恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、初步有效性和2期研究推荐剂量（RP2D）。IBI315是全球首个进入临床开发阶段的PD-1/HER2双特异性抗体。  

03

IBI318： PD-1/PD-L1

IBI318是信达生物和礼来制药(Eli Lilly and Company)共同研发的一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，可通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。IBI318通过其双特异性能，桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，使二者间形成免疫突触，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。

在2020年6月的ASCO会议上，信达生物以壁报的形式公布了IBI318的1a期临床研究的初步结果。这是一项在中国开展的评估IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1期临床研究，旨在评估IBI318在晚期肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。初步研究数据显示，IBI318具有可接受的安全性。

04

IBI302： VEGF/补体

IBI302是一款抗VEGF/补体双特异性抗体注射液，其以VEGF和C3b、C4b为靶点，同时结合血管内皮生长因子(VEGF)和补体两个靶点，通过阻断VEGF信号通路和补体活化，抑制病变新生血管生长，进而从源头上消除病因，达到标本兼治的效果。

中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物正在开展两项关于IBI302的临床试验：一项为剂量递增的1期临床研究，旨在评估IBI302在湿性年龄相关黄斑变性（AMD）患者中单次给药耐受性和安全性；另一项也为剂量递增临床研究，旨在评估IBI302在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）受试者中多次给药的耐受性和安全性。

05

其它在研双特异性抗体

信达生物还有多款双特异性抗体在研产品，包括IBI319、IBI321、IBI327等。其中，IBI319是一款结合信迪利单抗的抗PD-1结合主链的双特异性抗体，IBI321是一款靶向PD-1和另一未披露靶点的双特异性抗体，IBI327是一款抗PD-L1/OX40双特异性抗体 。  

值得一提的是，今年6月，信达生物还与罗氏(Roche)集团达成研发战略合作，聚焦于研究、临床开发和商业化多个双特异性抗体和细胞治疗产品。这将进一步巩固和拓展信达生物创新型双特异性抗体产品链。

信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物。公司建立起了一条包括23个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域，其中6个品种入选国家“重大新药创制”专项，4个产品获得NMPA批准上市, 4个品种进入III期或关键性临床研究，另外还有15个产品已进入或即将进入临床研究。

信达所在B村历经十余年发展，在新药研发领域，园区企业累计已获得临床试验批件196张，包括130张一类新药临床批件；其中2020年上半年新增17个品种29张临床批件，且全部为I类新药临床批件。 目前累计批准生产上市药品7件，包括信达生物的单抗药物达伯舒、百济神州国产首款BTK抑制剂百悦泽、再鼎医药的小分子靶向创新药则乐以及和记黄埔的小分子靶向创新药爱优特，其中达伯舒在2019年底成为唯一进入国家医保的抗体新药，以更优惠的价格造福患者。

更多临床试验最新进展，请点击阅读原文Insight数据库进行查看。

本文来源： 医药观澜 

往期精选▼