B村全席 | ESMO ASIA 2020：B村客官悉数亮相 盘点最新临床研究进展
2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2020）线上会议于上周末召开，这是全球最具影响力的肿瘤学年会之一，来自B村的信达生物、基石药业在这次会议上带来创新成果和临床研究报告。今日，随小二一起浏览客官们的最新前沿进展。
信达生物
ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。研究共入组571例受试者，基于独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析，达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）对比索拉非尼单药治疗，显著延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），达到预设的优效性标准。
与索拉非尼组相比，达伯舒®联合达攸同®组死亡风险下降43.1%(HR 0.569, 95%CI: 0.431-0.751, P<0.0001)；达伯舒®联合达攸同®组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为10.4个月。由独立影像委员会(IRRC)基于RECIST 1.1评估的疾病进展风险下降43.5%(HR 0.565, 95%CI: 0.455-0.701, P<0.0001)，达伯舒®联合达攸同®组中位pfs为4.6个月，索拉非尼组中位pfs为2.8个月。亚组分析结果显示所有亚组联合治疗组均获益。联合治疗方案具有可接受的安全性，无新的安全性信号。达伯舒®联合达攸同®疗法有望为无法切除或转移性肝癌患者一线治疗提供新的选择。
“肝癌是我国发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，全球每年一半左右的新发和死亡肝癌病例发生在中国。ORIENT-32研究在各个研究者和患者及其家人的共同努力下顺利开展和进行。我们非常高兴地看到研究证实了达伯舒®联合达攸同®在中国晚期肝癌一线治疗的人群中显著延长了OS和PFS。我们将尽快向国家药品监督管理局申请达伯舒®联合达攸同®的新适应症上市，让这一治疗方案惠及更多肝癌患者。”
达伯舒®（信迪利单抗注射液）是信达生物和礼来制药在中国共同合作研发的具有国际品质的创新生物药。其获批的第一个适应症是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并入选2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南。2019年医保国谈中，达伯舒®是唯一进入国家医保的PD-1抑制剂。
2020年4月，NMPA正式受理达伯舒®联合力比泰®(注射用培美曲塞二钠)和铂类化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的新增适应症申请。2020年5月，达伯舒®联合健择®和铂类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌的III期研究达到主要研究终点，达伯舒®单药二线治疗晚期/转移性食管鳞癌的ORIENT-2研究也达到主要研究终点。2020年8月，NMPA正式受理达伯舒®联合健择®（注射用吉西他滨）和铂类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌的新增适应症申请。2020年9月，达伯舒®联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于晚期肝癌一线治疗的III期临床研究（ORIENT-32）在期中分析达到主要研究终点。
达伯舒®是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。目前有超过20项临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行，以评估信迪利单抗在各类实体肿瘤和血液肿瘤上的抗肿瘤作用。信达生物同时正在全球开展信迪利单抗注射液的临床研究工作。
达攸同®为贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。VEGF是一种血管生成过程中重要的因子，在多数人类肿瘤内皮细胞中高表达。抗VEGF抗体，可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。原研药贝伐珠单抗注射液自上市以来，全球已获批其用于治疗包括非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤，其显著的疗效和良好的安全性已得到普遍认可。
基石药业
GEMSTONE-302是全球首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的随机双盲III期临床试验。该研究旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期NSCLC患者中的有效性和安全性。该研究主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括总生存期，盲态独立中心审阅委员会（BICR）评估的PFS和安全性等。
截至2020年6月8日，研究共入组479例患者，期中分析数据显示，舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，显著延长患者的无进展生存期（PFS），达到了研究的主要终点。在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的中位PFS为7.8月 vs 4.9月，风险比HR =0.5 (95% CI: 0.39, 0.64)，p<0.0001
BICR评估的中位PFS为8.9月 vs 4.9月，风险比HR=0.54(95% CI: 0.41,0.70), p<0.0001
舒格利单抗联合化疗在鳞癌和非鳞癌患者中均有获益。鳞癌患者中，中位PFS分别为7.16月 vs 4.70月，HR=0.33; 在非鳞癌患者中，中位PFS分别为8.57月 vs 5.16月，HR=0.66
舒格利单抗联合化疗在PD-L1表达≥1%和PD-L1表达<1%的患者中均有获益, PD-L1表达≥1%患者，中位PFS 为8.90月 vs 4.90月，HR=0.42; PD-L1表达<1%患者，中位PFS为6.97月 vs 4.93月，HR=0.66
舒格利单抗联合化疗的客观缓解率高于安慰剂联合化疗组：61.4% vs 39.2%，p<0.0001。舒格利单抗联合化疗的疗效持续时间（DoR）相较安慰剂联合化疗组更持久：9.69月 (7.43, NR) vs 3.68月 (3.48, 5.72)
临床上预后较差的脑转移和肝转移患者中均观察到临床获益，研究者评估的中位PFS分别为10.1月 vs 4.5月和6.0月 vs 3.9月
OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益（HR=0.66，p=0.0338）
舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号，不良反应发生比例在舒格利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组基本相同，最常见任何级别的治疗期不良事件（TEAE）为贫血73.8% vs 70.4%，中性粒细胞降低56.3% vs 59.1%，白细胞计数降低55.3% vs 57.9%；≥3级TEAE发生率61.9% vs 61.6%，结局为死亡的TEAE发生率5.6% vs 5.7%：免疫相关不良反应发生率较低，多为CTCAE 1-2级，其中发生率大于5%的免疫相关不良反应包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退
“GEMSTONE-302研究创新性的在一个临床研究中同时纳入肺鳞癌患者和肺腺癌患者，采用免疫联合化疗对比安慰剂联合化疗的研究设计，在一个临床研究中同时评估两种肿瘤组织亚型患者的疗效，并最终达到了研究的主要终点，且在肺鳞癌患者和肺腺癌患者中均观察到了临床获益。肺癌的发病率和致死率在全球均居于首位，相信凭借本研究的优异数据，舒格利单抗可以为晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并以其低安全风险，高反应率，持久的疗效惠及更多的患者。”
“GEMSTONE-302研究结果令人鼓舞，舒格利单抗联合化疗降低疾病进展或死亡风险50%，客观缓解率高达61.4%，且安全耐受。这些优异的结果提示舒格利单抗相比已报过结果的PD-1/PD-L1单抗，具有同类最佳的潜力。目前国家药品监督管理局已正式受理舒格利单抗新药上市申请。我们期待舒格利单抗能够早日获批，惠及更多患者。”
舒格利单抗是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体。舒格利单抗的开发基于由美国Ligand公司授权引进的OmniRat®转基因动物平台。该平台可一站式产生全人源抗体。作为一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。舒格利单抗在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这使得舒格利单抗与同类药物相比体现出潜在的独特优势。
舒格利单抗已在中国完成I期临床试验剂量爬坡。在Ia期和Ib期研究中，舒格利单抗在多个适应证中均表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。
目前，舒格利单抗正在进行多项临床试验，除了一项美国桥接性I期研究外，在中国，舒格利单抗正针对多个癌种开展一项多臂Ib期临床试验，一项针对淋巴瘤的II期注册临床试验，以及四项分别在III期、IV期非小细胞肺癌、胃癌和食管癌的III期注册临床试验。其中舒格利单抗治疗IV期非小细胞肺癌患者的III期临床试验达到主要终点，NDA已经获得国家药品监督管理局受理。
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