小2说丨你体内1500万兆“微型炸弹”或是免疫治疗的下一个风口

上周，小二在BioPOS的BBS留言板上征集各位客官想要看的原创文章。实力宠粉的小二，今天就给粉丝安排上，带来一篇有关于补体的科普文章。

说起免疫系统你下意识想到的是T细胞？是B细胞？还是巨噬细胞？这些常见的免疫细胞，想必各位客官都已经很熟悉了。小二今天要介绍的是一直被大家忽视的领域：补体（complement）系统。

庞大的补体家族

补体究竟是个啥？教科书告诉小二，补体是存在与人和动物正常新鲜血浆中具有酶样活性的一组不耐热的球蛋白。补体之所以称之为补体，是因为人们发现除了抗体以外，人体中还有一些蛋白对免疫系统有补充作用。事实上，补体是一个非常庞大、复杂但被精心调控的系统。要问补体家族有多庞大？小二悄悄告诉您，人的体液中充斥着1500万兆补体蛋白。(15,000,000,000,000,000,000各位客官是不是在数零？)

这些补体主要分为三类：一类是固有成分，包括参与经典激活途径的蛋白（C1-C4）；参与旁路激活途径的成分（D、B因子）；参与MBL途径的成分（MBL，丝氨酸蛋白酶）以及末端通路成分（C5-C9）。第二类是参与调解的成分，包括C1抑制物、I因子、P因子、H因子、C4结合蛋白等。第三类便是补体受体，包括CR1-5、C3aR、C2aR。

由30多种不同蛋白质组成的补体漫无目的地游荡在体液中，免疫系统中很多细胞都能激活补体。就像是在血液中埋下了无数微小的定时炸弹，一个不小心便会爆炸。这听上去似乎是一件很恐怖的事情。不过不用担心，经过7亿年的进化，人体自身的细胞有很多机制会阻止补体的进攻，补体真正的敌人是细菌、真菌以及病毒。

聚是一团火，散是满天星

补体的主要工作概括起来就是：干扰敌人、激活免疫系统、在敌人身上挖洞。之前小二就提到补体在体内漫无目的地游荡，这其实是一种“策略”，为的就是随时发现病毒之类的敌人。一旦补体被激活，便产生多米诺效应。它们就会化身“变形金刚”，通过改变自身形状围攻对手，给其他免疫细胞传递消息。

简单来说，补体的工作开始于激活的C3蛋白，它就像是那燎原的星星之火，激活后的C3会分成C3a与C3b两部分。它们兵分两路，C3a会拉响“警笛”，吸引免疫细胞的注意。免疫细胞遇到的“报警蛋白”越多，就越有战斗的勇气。补体系统会指引着免疫细胞到来敌人周围。另一队的C3b就像是专门针对细菌、真菌和病毒的追踪导弹，不过C3b只有1秒时间找到敌人，不然就会被水分子中和掉。一旦他们找到敌人，便会把自己固定在敌人表面，此时C3b会再次变身，吸引其他补体蛋白并展开一连串的效应，最后搭建一个“C3转化酶“的基地。这个基地会激活更多的C3蛋白在敌人表面建立更多基地，很快敌人表面就被如千万蚊蝇一般的补体蛋白所包围，这就大大干扰了敌人的视听。

补体的“包围战”

另一方面，C3a搬来的救兵也很快到达战场，最先赶来的是巨噬细胞。然而巨噬细胞想要一口吞下敌人需要先将其制服。此前固定在敌人表面的蛋白就会扮演“胶水”的角色，让免疫细胞更容易抓到敌人。此前的“C3转化酶“基地会再次变形，扩大招募新的补体蛋白攻击敌人。这时好戏才刚刚上演，之前附着在敌人表面的蚊蝇瞬间会变成马蜂，补体蛋白将自己扎进敌人细胞膜中，直到细胞膜出现不可修复的漏洞，敌人便会因内部物质流出导致细菌“大出血”。此时虚弱的敌人面对强大的免疫细胞自然是没有逃生的可能。

补体会是免疫疗法的下一个金矿吗？

近年来，补体作为先天免疫系统的重要组成部分逐渐被人们所关注。当人们经历了以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法强劲的研发势头，业内开始寻找PD-1以外的后续免疫疗法突破口。不少人认为，补体或将带来新的希望。

研究发现，补体系统参与多种疾病的发病机制，包括多种肾病（aHUS、C3肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎等）、循环系统疾病（PNH、TMA、AAV）、眼病（AMD）等等。在研发方面，不少企业已经在行动。

此前，小二和各位客官白话《2020年生物医药圈最大的收购案释放哪些信号》的时候就提到，阿斯利康砸下390亿美元收购补体介导疾病市场的大佬亚力兄制药（Alexion）。要知道的是，亚力兄制药凭借2007年上市的补体C5单抗药物Soliris（依库珠单抗）和2019年上市的长效C5单抗Ultomiris，奠定了其在补体药物领域的领导者地位。这两款药物都可用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），且在2019年为亚力兄制药公司带来了近40亿美元的收入。（相关阅读：小2说丨2020年生物医药圈最大的收购案释放哪些信号）

然而，在医药跨国公司中，阿斯利康的行动并不算早。事实上，赛诺菲、罗氏、再生元、诺华等全球医药企业早已在补体领域有所布局。为了与亚力兄制药进行竞争，罗氏、再生元主要开发二代C5抗体。此外，赛诺菲、诺华、优时比的补体开发也有了新进展。

· 2018年，赛诺菲以116亿美元的高价买入补体抑制剂C1s抑制剂Sutimlimab，然而可惜的是2020年FDA拒绝了其上市申请。

· 2019年，优时比（UCB）公司以21亿美元收购Ra制药，获得其专有的大环肽合成技术平台。根据协议，双方将推进补体抑制剂zilucoplan在治疗重症肌无力（gMG）等罕见疾病方面的开发。

· 2020年，FDA已授予诺华iptacopan治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的突破性药物资格和治疗C3肾小球病（C3G）的罕见儿科疾病资格（RPD）。

补体多靶点治疗的特色也吸引了一批国内创新医药企业布局。B村客官科越医药便是国内补体领域的领先者。目前，科越已开发出一款科学创新平台技术兼突破性方法，为补体介导疾病患者开发革新性疗法。上周，科越医药也完成了5350万美元B+轮融资，计划在未来18个月把三种补体靶向疗法推广至临床，重点治疗炎症疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。此外，B村客官信达生物也公布了眼科抗VEGF-抗补体双靶点药物治疗新生血管性年龄相关性黄斑的进展。

值得关注的是，天境生物在补体领域也是独具特色。2018年，天境生物与德国 MorphoSys就肿瘤免疫创新生物药TJ210开发达成战略合作。TJ210是一款C5aR拮抗型单克隆抗体，C5aR作为补体因子C5a的受体，是肿瘤免疫和自身免疫性疾病研究的潜在靶点。TJ210以高亲和力特异性识别C5aR1上的独特表位，从而阻断上述免疫抑制性细胞进入肿瘤微环境。在第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，天境生物公布了TJ210项目的临床前结果。而舒泰神、康景生物也是国内为数不多布局补体领域的优秀企业。

  结语  

补体系统极为复杂，只有机制研究相对清晰的PNH、aHUS、CAD等疾病获得成功。不过随着机制研究的日渐深入，补体系统靶向药物将在越来越多的疾病领域取得突破，加上政策等客观因素（罕见病适应症获批加速）的助力，小二相信，未来免疫治疗的天下必有补体的一席之地。

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