B村资讯丨CDE出台重磅指导意见，溶瘤病毒领域底层技术或将迎来大爆发？

4月30日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则）。为规范和指导溶瘤病毒产品的研发、申报和评价，促进创新药物的研发制定了详细的指导原则。这为我国溶瘤病毒产品作为药品属性的规范化、产业化生产拉开序幕。

图片来源：CDE官网

溶瘤病毒产品研发面临诸多技术挑战

溶瘤病毒的发现已经有百年历史，20世纪中期人们开始用免疫接种或病毒感染来治疗癌症并取得一定成效，但当时由于技术有限，主要都是利用天然的溶瘤病毒，其引发的强烈免疫反应和并发症导致效果不佳、副作用大，而且当时化疗和放疗显示出了颠覆性疗效，所以溶瘤治疗一直没有受到重视。

随着病毒学和基因工程技术的发展，溶瘤病毒开启了肿瘤治疗的新纪元。当下，溶瘤病毒类产品类型日新月异，然而各类产品从基因设计、生产工艺、剂型选择、质量控制等方面均可能存在差异。

为了规范和指导溶瘤病毒产品的研究、开发和评价，CDE出台了《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，就生产用材料、生产工艺、质量研究和质量控制、稳定性研究、包装及密闭容器系统等方面做出详细的指导原则。

CDE发布全生命周期药学研究策略

溶瘤病毒产品属于具有复制能力的活病毒，其从基因设计、生产工艺、质量研究、贮存和运输，以及制剂类型等方面均面临诸多挑战。溶瘤病毒产品生产用病毒类型较多、生物学特性和作用机制不同、基因设计和修饰也各有不同，因而导致不同的溶瘤病毒产品生产用细胞基质的选择、生产工艺和质量控制等各有不同，因此，对于不同类型的溶瘤病毒产品，可基于风险特征和特定控制措施，采用适合其产品的特有的技术要求。

·生产用材料是安全性的基石

生产用材料直接关系到产品的安全性和有效性，此次指导原则将建立良好、规范的生产用材料的质量管理体系，对包括起始原材料（如病毒种子、细胞基质等）、其他原材料（如培养基及其添加成分、纯化试剂及耗材等）以及辅料等做出相关规定。

其中，对于病毒种子选择给出的指导意见：溶瘤病毒的选择一般应基于病毒研究历史、分子结构、生物学特性（致病性、宿主范围、嗜肿瘤特异性）、既往使用经验和安全性数据、作用机制、病毒载体设计成熟程度和研究基础、生产工艺规模的可放大性等进行充分的考虑，尤其使用目前认知尚不够充分的病毒株进行溶瘤病毒产品开发时，需要全面评估安全性风险并制定相应的控制策略。同时，为了确保病毒种子的一致性、均一性以及生产产品的质量稳定性，生产用病毒应采用种子批系统管理。在病毒种子批的传代稳定性方面，研究项目应至少涵盖遗传特性（全基因组测序）、生物学特性（病毒滴度、溶瘤活性等）和目的蛋白表达量（如适用）等，根据传代稳定性研究结果合理拟定病毒种子批的限传代次，并在实际生产过程中加以限定。

·生产工艺是高效性的保障

本次指导原则还对工艺开发、工艺验证、工艺变更做出详细指导。生产工艺开发的目的是为了建立一个可持续生产出预期质量产品的商业化生产工艺。应根据目标产品质量属性，进行充分的工艺开发、工艺研究和验证，建立稳健的生产工艺。

工艺验证的目的是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预期用途和注册要求的产品，工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。

生产工艺开发开发过程中不可避免会伴随着生产工艺的变更，在变更发生前，需要进行全面的评估与分析，结合变更的阶段、变更的类型、变更对产品质量属性的影响确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案。通过对变更前后数据的比较分析，以确定变更前后的可比性，必要时，可能还需应开展非临床和/或临床研究。

·质量研究和控制是有效性的前提

质量研究是保证产品质量和产品临床使用时安全性和有效性的前提，产品的质量研究应随着研究的深入不断完善并贯穿于产品的整个生命周期。基于目前的认知，质量研究和质量控制相关风险包括但不仅限于质量研究项目和方法因病毒类型不同而选择不同，如质量控制项目不够全面，以及涉及分子变异体、非完整包装病毒（如非包膜病毒、空壳病毒等）、生物学活性等分析方法变异性性较大引入的风险；基于风险特征和特定控制措施，采用适合其产品的特有的技术要求。

以质量研究项目为例，指导原则建议需全面、充分，尽可能涵盖所有可能与产品安全性、有效性相关的特性，一般包括特性研究、效价、含量、纯度和杂质、一般特性、微生物安全等。

结语

如今，我国布局溶瘤病毒产品的企业不在少数，指导原则的出台或将进一步规范药品研发秩序，提高我国溶瘤病毒产品的研发与评价水平。小二期待在科学的指导原则下，我国溶瘤病毒产业迎来大爆发。

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