对于新冠病毒感染者来说，治疗性药物是最后的 “救命稻草”。全球科研机构和生物医药公司都在寻找对抗新冠病毒的有效疗法，其中B村客官开拓药业走在前列。雄激素受体（AR）拮抗剂普克鲁胺对于新冠治疗效果突出，对于轻中症、重症新冠患者都有比较好的疗效。如果这款药物能在今年顺利获批，或将成为全球首款口服新冠治疗小分子药物。今天，小二为各位客官分享《生辉》与开拓药业创始人童友之博士关于管线布局以及商业化的对话。
除了新冠药物以外，开拓药业还有一款治疗雄激素性脱发和痤疮的AR拮抗剂福瑞他恩，同样在今年开启了加速跑。此外开拓药业AR-PROTAC也获批临床，一举成为全球首个外用的AR-PROTAC化合物。2019年，成立满十年、尚未实现盈利的开拓药业申请港交所上市，并在去年正式踏入了港股资本市场。而凭借普克鲁胺，开拓药业的商业化进程或将加速，迎来第一个增长曲线。
传统抗病毒药物往往通过扰乱RNA或者DNA聚合酶，阻止病毒的复制和繁殖，以此达到抗病毒的效果，包括HIV药物和HCV药物。“与传统的抗病毒药物机理不同，我们的小分子药物普克鲁胺作用机制更为独特，在安全性和有效性方面表现出更好的治疗潜力”，童友之说。普克鲁胺是新一代AR受体拮抗剂，最初的适应症是转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。普克鲁胺单药及其联合疗法针对前列腺癌的中国临床试验正处于 III 期阶段。截止目前，相同适应症下，全球共有超5款AR受体抑制剂获批，国内也已有3款第二代AR受体抑制剂上市。新冠爆发以来，普克鲁胺 “破圈” 尝试用于治疗新冠。开拓药业收集了1339例新冠患者的临床数据，对背后的机制进行分析，共同探索AR拮抗剂用于治疗新冠，并揭示了AR拮抗剂抑制了新冠病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2 / TMPRSS2通路，可能对新冠患者有益。
图 | AR-ACE2/TMPRSS2 信号通路介导 SARS-CoV-2 感染的机制
（来源：受访者提供）
在这之后，美国Applied Biology公司发表了雄激素性脱发与新冠病毒之间存在潜在关联的研究，进一步阐释了AR与新冠病毒通路的关系，并在巴西开展AR拮抗剂治疗新冠的临床试验。于是，开拓药业与Applied Biology取得联系，并在巴西开展了由研究者发起的临床试验合作。2020年11月，美国霍华德・休斯医学研究所研究员Arul M. Chinnaiyan团队在《美国科学院院报》(PNAS) 上发表最新研究，研究进一步证明AR能够正向调入侵宿主细胞的节ACE2 / TMPRSS2蛋白。2021年1月，开拓药业陆续公布了在巴西开展的由研究者发起的普克鲁胺治疗轻中症新冠男性患者、轻中症新冠女性患者临床试验数据，结果表明普克鲁胺减少新冠肺炎轻症到重症恶化，展示出良好的治疗效果。随后，普克鲁胺在巴西开展的用于治疗重症新冠患者的临床试验也宣布达到主要终点，将重症新冠患者的死亡风险降低92%，平均住院时间缩短了9天。今年3月，基于在巴西治疗新冠肺炎及之前在肿瘤领域的临床研究， FDA 批准普克鲁胺在美进行治疗轻中症新冠男性患者的 III 期关键性全球多中心临床试验。5月17日，开拓药业宣布，公司再次获得FDA批准开展普克鲁胺治疗住院新冠患者的 III 期关键性临床试验，同时同意将新冠女性患者纳入到此前批准的普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的临床试验中。据统计在研以及获紧急授权使用的新冠治疗药物中，绝大部分以治疗轻至中度新冠肺炎患者为主，重症新冠肺炎治疗性药物相对缺少。
（来源：生辉根据公开资料整理）
“此前，我们已经在巴西完成了多项由研究者发起的试验，研究发现普克鲁胺对于轻中症、重症患者均有疗效，这也意味着普克鲁胺能够在治疗新冠肺炎的不同阶段发挥作用”，童友之说。童友之继续补充道，普克鲁胺是一种可以口服的小分子药物，给药方式更为便利，患者依从性更高。对于普克鲁胺的下一步开发规划，童友之介绍到，正在全力推进普克鲁胺治疗新冠的美国两项 III 期关键性临床试验，预计治疗轻中症新冠临床试验今年下半年会有中期分析结果。如果数据积极，我们会向FDA进行紧急授权使用 (EUA) 的申请，等待EUA获批后即可进行市场化销售。目前，我们也在积极探讨在欧洲、英国、巴西、印度和其他新兴市场国家获得EUA的准备工作。
开拓药业是国内AR领域的头部企业，除了普克鲁胺之外，还有2款针对AR靶点的在研管线，分别是福瑞他恩和GT20029。
图 | 在研管线
（来源：开拓药业官网）
福瑞他恩是一款靶点明确的外用雄激素受体（AR）拮抗剂，适用于雄激素性脱发以及痤疮。针对雄激素性脱发适应症，福瑞他恩正在中国进行 II 期临床试验，在美国已经完成 Ib 临床试验。针对痤疮适应症的 I/II 期临床试验已于4月16日完成首批受试者给药。需要重点一提的是开拓药业近期获批开展临床的自主开发的AR-PROTAC化合物GT20029。童友之告诉生辉，这是全球首个外用的AR-PROTAC，也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。“PROTAC是一项具有颠覆性意义的技术，不仅可以破解传统‘不可成药’靶点的难点，而且也为现有靶点提供了一种全新的思路。我认为PROTAC和分子胶技术的发展，会为小分子药物带来真正的突破”，童友之说。近些年，PROTAC技术备受制药巨头青睐。全球共有118个在研热门靶点。在国内，已有数十家企业布局PROTAC技术。据Nature最新报告显示，到今年年底，至少15款蛋白降解剂（PROTAC和分子胶）进行临床试验。这些项目主要针对癌症适应症。避开扎堆癌症的火热，开拓药业基于自家特点，选择了雄激素性脱发和痤疮两个 “独特” 适应症。雄激素性脱发和痤疮这两个适应症，存在巨大的未满足的临床需求。在脱发人群中，90%以上都是雄激素性脱发。DHT和雄激素受体（AR）是导致雄激素性脱发的关键机制。至今，美国FDA仅批准了两种治疗药物：可适用于男女性脱发的米诺地尔酊剂和仅适用于男性脱发的口服非那雄胺片。非那雄胺需要连续服用1年以上，并且会带来性功能方面的副作用。目前，这一领域进展最快的是意大利Cassiopea公司开发clascoterone 外用乳膏，用于治疗痤疮的适应症于去年8月获批上市，用于治疗脱发的适应症处于临床 II 期阶段。clascoterone外用乳膏是一种抗雄激素受体抑制剂，通过竞争抑制或者拮抗阻断小分子蛋白作用。而GT20029通过特异性降解目标蛋白，且副作用可控。据童友之介绍， 开拓药业将大力开发大分子药物，包括与现有小分子管线的联合用药。据了解，现阶段开拓药业已经引进一款PD-L1/TGFβ双抗。
从在研管线进度来看，开拓药业普克鲁胺治疗新冠肺炎管线的商业化被寄予厚望。“普克鲁胺治疗新冠肺炎的目标不只是在中国上市，我们也希望可以走向全球市场，包括在美国、欧洲、巴西等多个国家获批上市”，童友之说。根据Worldometers世界实时统计，截止目前，全球新冠病毒病例已超479万例，其中美国确诊人数占比近1/3，西班牙约有超27万确诊人数，巴西确诊人数在全球排前五。就目前来看，欧美、巴西、印度等疫情形势仍然不容乐观，尤其是变异新冠病毒的出现，对治疗性药物的需求比较大。而普克鲁胺被证实对于变异新冠病毒也有很好的疗效。童友之透露，普克鲁胺可能年内能够实现商业化。对于开拓药业来说，如果普克鲁胺实现商业化，这无疑是一个全新的里程碑。对于一家本土创新药企来说，从临床阶段走向商业化阶段、最终出海，这是一条发展壮大的必行之路。这一阶段，往往要同步考验公司的硬实力和软实力。硬实力包括产品本身的科学基础和质量，软实力则包括销售能力以及对国际市场的了解程度等。对于开拓药业而言，产品一诞生就出海，势必会经受更大的挑战。童友之说道，随着普克鲁胺商业化进程的推进，公司首先需要快速扩大产能以应对巨大的抗疫需求。除了扩大自有GMP工厂产能之外，公司也在积极寻求CDMO合作伙伴，包括此前与海南华益泰康的战略合作，都在全力保障普克鲁胺的产能和后续供应。目前，开拓药业已经开始招兵买马，加快药物商业化步伐。5月16日，开拓药业将两名资深商业化高管招至麾下，陆群博士将担任首席技术官，她在跨国大药厂拥有20年从临床前到商业化生产过程的CMC经验；韩家文博士担任商务拓展副总裁，他从事药物研发及商务运营近25年。“我希望开拓药业能尽快成为有产品销售的公司，实现盈利，充足的资金将会推动我们下一步的产品管线布局。我们的愿景是开拓药业能真正实现从一家Biotech公司转型成Biopharma公司”，这是童友之对开拓药业的发展愿景。
5月14日，路透社记者发文质疑普克鲁胺真实疗效、数据可信度、在美临床试验 PI、以及是否完成在美 III 期首例受试者给药等问题。
在此次采访中，生辉也就此向开拓药业进行求证，开拓药业回复道：一方面，普克鲁胺在巴西的临床数据正在投稿中，会根据审稿进度发布在经同行评议的期刊上；另一方面，FDA批准普克鲁胺在美进行两项治疗新冠 III 期临床试验既是对普克鲁胺安全性和有效性的认可，也是基于巴西由研究者发起的临床试验的结果。
此外，开拓药业也就在美负责临床的PI作出回应，在美轻中症新冠 III 期临床是一项全球多中心临床试验，会在不同的中心开展，4月25日已经在Nader sobh医生所在临床中心完成首例受试者给药。