READING导读
7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。政策一经出台便引起了中国生物医药行业的蝴蝶效应。政策出台当天，医药板块集体“跳水”领跌A股，复星医药、泰格医药、药明康德、通策医疗等多只市值超千亿元的行业龙头股出现“闪崩”。随后，不少行业媒体瞄准me-too药进行“批判”。一场me-too VS first-in-class的行业论战被彻底引爆。
让子弹飞一会之后，小二想更加冷静地和各位客官唠唠CDE出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》这一政策影响。
首先，小二想要告诉各位客官的是此次指导原则的出台虽然是对我国创新药产业研发资源配置的一个方向性引导，但文件本身并没有破坏创新药研发的基本规则。因此，来自资本界、工业界以及学术界的激烈讨论，其实是各界开始对医药产业创新体系进行反思。引起各方关注的一点是，《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿中有这么一条“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。”
CDE官网截图
通俗来说，这一政策要求，以后制药公司要申报临床试验，很有可能需要选择最优的治疗方案中进行对比，并要得出me-better的结论。对此市场解读为：想要在生物医药圈做成一款创新药，要先把历届冠军打趴下再参赛。创新药的研发难度加大，赚钱会更难。创新药赚钱难，那么依附于此的CXO企业更是“皮之不存毛将焉附”。于是便出现了前文提到的以药明康德为代表的上市公司股价集体暴跌的情况。那么，为何指导原则一经出台便引起各方对me-too 药和first-in-class药的激烈讨论？这就不得不说到当下我国创新药研发新形势。根据医药魔方数据显示，中国肿瘤新药注册性临床快速增长，并在2018年超越美国和欧洲成为全球肿瘤临床研究的中心。2020年，药审中心受理1类创新药注册申请共1062件，同比增加51.71%。其中，受理IND（临床试验）申请1008件，受理NDA（新药上市申请）54件。而在今年上半年获批创新药数量已接近去年全年水平。乍一看，国内肿瘤新药研发势头迅猛，抗肿瘤药产业呈现一片欣欣向荣之态。然而，一位曾经担任过国家新药咨询委员会的专家道却出真相：“目前，大家研发的靶点都集中在前10%，其中又有90%的公司集中在这10%中的10%。”像PD-1、Claudin18.2、FGFR、TIGIT、CD19等都成为制药企业扎堆研发的靶点。从数据总体来看，2020年总计458项抗肿瘤临床研究有77%的原创，相较2014年以前都是仿制药做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改剂型，有的是仅改结构，疗效并没有提高，多数集中老靶点。上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授曾表示：“77%的原创是打引号的原创。”此次国家队出手，就是想通过政策引导做出真正意义上的创新药。国家药品监督管理局药品审评中心副主任王涛坦言，如今我们本质上仍是模仿。“短期的模仿可以取得成就，但肯定会给长期发展留下诸多隐患。CDE新政的出现，让我看到了曙光。未来技术模仿和技术创新，也将和制度模仿、制度创新相得益彰。”
该指导原则通篇强调“患者需求，临床价值”。这是对今后抗肿瘤药物的研发做出的一个方向性的指导，即满足患者尚未满足的需求。已批准上市的药品可以视作满足了现有需求，而新研发的药物则需超越现有需求，提供更大的临床价值才行，即便不是原创药物，但至少必须是me-better。指导原则中强调与最优支持治疗（BSC）的对照，以充分证明临床价值本，其实这本就是创新药研发过程中的必然要求。市场误读就在于将me-too药物专利约束和临床最优支持治疗要求混为一谈。me-too本身是以原研药为基础，在规避后者化学结构专利后进行研发的一类“新药”。既然是“新药“，也就意味着me-too药物的临床，与现有要求一致，需与标准推荐治疗药物作疗效对比。众所周知，me-too产品分为三类，做得快的叫fast-follow，做得好的叫me-better，做得差的叫me-worse，一个me-too药只有做完临床才知道具体属于哪个分支。此外，me-too产品也不代表没有创新，没有价值。以PD-1为例，如今全球多达几十款的PD-1，K药和O药后的后来者都是通过分子差异化设计、不同适应症的机制探索来寻求食管癌、宫颈癌等相对罕见、难治的适应症上市，为不同群体的患者带来福音。所以说真创新和伪创新，需要比较着来看。事实上，first-in-class和me-too并非相互对立，而是相互成就的关系。纵观历史，立普妥和修美乐等明星药物都不是first-in-class药物。它们皆是通过分子设计和临床开发探索最大化的临床价值，继而创造了巨大的商业价值。时至今日，修美乐仍一直稳居“药王”位置。立普妥则号称史上最成功的me-best药物，在专利期内实现了1250亿美元的销售额。如今，我国创新药发展处于从仿创结合到自主创新的过渡阶段中，一方面，me-too能先解决缺口依旧很大的临床需求和让企业先迈入商业化，另一方面，市场的调控和规范的出台，也会让企业自发关注如何去高效创制以及提升患者可及性。此外，该指导原则也解决了临床伦理问题，它提出了这样一个底线思维，即要求在临床试验中给予对照组患者不低于现有标准推荐疗法的治疗手段。此次意见稿中将原先属于伦理范畴的部分制度化，以确保参加临床试验中的对照组患者得到合理治疗。对于患者而言，尤其是无有效治疗手段的患者，临床试验可能是一线生机。能用现有治疗手段，不用安慰剂作对照此前是制药从业者的一份良心，如今已经成为一项准则。
如今，药品审评体系发生了深刻变化，但以临床价值为驱动、以患者为核心的创新药研发生态尚未形成，需要各方共同努力打造与创新相适应的新药研发生态环境。创新药研发通常可以划分为三块：基础科研，转化研究和临床研究。基础研究是推动原始创新、构筑科技和产业发展“高楼”的基石。李进教授表示：“目前，我国基础研究存在短板，成果转化仍待加强。在临床研究方面，我国创新药企业设计能力有限，临床设计多照搬照抄，临床设计方案没有自己设计亮点，还缺乏经验丰富的临床研究团队。”此外，由于我国基础研究和临床研究的长年割裂、行业观念和认可度的不足、领导者和执行团队的欠缺等诸多历史因素，我国的转化研究明显偏弱。据《2020年中国专利调查报告》，我国高校和科研单位的有效发明专利的实施率分别为14.7%和28.9%，低于美国高水平高校约37%的专利转化率。中国科学院院士张礼和指出，要做源头创新，就必须将基础研究、转化研究和产业研究结合起来，形成可持续的发展。同时，政府、资本都得有耐心，能接受科学家的失败和坐冷板凳，直至出现成果。近年来，国内资本对创新药热情高涨。资本市场给予医药创新能力提升的重要支持。中金资本总裁单俊葆曾指出：“我们认为中国创新药投资将进入到2.0时代，将有望看到更多对于First-in-class靶点的探索，人工智能、大数据等新技术对于新药研发的赋能，以及具备全球竞争力的中国药企的崛起。”然而，资本是把双刃剑，在助力产业发展的同时也卷起一堆泡沫。一位曾经担任过国家新药咨询委员会的专家在接受E药经理人采访时表示：“如今，我国创新药研发出现同质化的部分原因在于，国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新，导致部分初创企业为获得融资妥协去兼做me-too药。”如何让资本更好地助力创新药研发仍是当下各方需要思考的命题。在生物医药行业，人才实力几乎就代表了企业的实力。企业的核心人才分布在企业价值链的全流程中，缺少任何一方都会发生断层，对业务产生影响。人才的布局与企业发展的生命周期密切相关。创新企业发展初期，研发人员的重要性毋庸置疑；随着企业产业化和商业化布局的进程，临床注册，工程建设，生产质量，及营销人才的作用也会崭露头角，对企业发展起到非常重要的作用。这就要求人力资源部要密切关注业务发展动态，提前规划人才战略，抢占市场先机。
本次出台的是肿瘤领域创新药临床试验方面的指导文件，相信未来政府还将陆续出台其他方向的生物医药创新产业指导政策。我们不否认me-too药物仍存在临床价值，但在国家推动创新药的背景下，药企必须做真正意义的创新，需要做me-better甚至是first-in-class产品，没有真正创新意义的企业或者将被淘汰。
参考资料：
1、杀掉Me-too企业，中国医药走向涅槃重生！99.9%弯道超车会失败，院士、科学家、企业家、监管层共话中国新药创新该怎么走？
2、蝴蝶扇动翅膀：掀起一阵FIC和Me too的龙卷风！
3、创新药“挤泡沫”时代下，CXO上演“变形计”
4、中国first in class新药研发，还缺什么？