沙龙说丨听行业专家共同探讨 iPSC细胞治疗的挑战与突破

导读

上周，BioBAY与动脉网联合举办的“iPSC临床转化的善力”线下沙龙引来行业同仁的密切关注。诱导多能干细胞（iPSC）技术让人们看到再生医学的无限潜力，同时也不可忽视iPSC领域仍面临许多挑战，如原辅料、工艺、质控、设备、人才、监管等。今日，小二为各位客官从临床转化、产业发展、投融资进展等角度来复盘沙龙会议上行业大咖对iPSC治疗的独到见解。

iPSC有何魅力？不断有专家投身其中

经过15年的发展迅速地释放着在临床应用的巨大潜力。资本和企业地不断涌入也恰好印证了大家对这个领域的看好。 iPSC重编程技术自2007年出现以来，经过15年的发展已经展现出在临床应用的巨大潜力。近期资本和企业的不断涌入也印证了随着技术和各种行业配套的成熟，这个领域开始进入高速发展的时期。 霍德生物创始人＆CEO范靖表示：“我过去17年一直从事神经疾病的研究，从2012年开始在美国约翰霍普金斯医学院细胞工程所就采用iPSC神经分化技术，制备各种类型的人神经前体细胞，并利用这些体外的人神经元进行药物筛选以及疾病机制的研究。而且，经过早期我们在实验室以及后续第三方将人神经前体细胞移植到中风小鼠模型，和公司移植猴子中风模型的一系列实验验证，这些人的细胞在动物体内确实可以长期存活，甚至整合进神经回路和促进动物偏瘫功能的恢复。 “我们也因此意识到iPSC衍生细胞在治疗上的巨大应用前景，尤其是针对像中风、帕金森之类的神经损伤后遗症或神经退行性疾病，这些大分子药或小分子药，甚至基因治疗都难以解决的疾病。所以，2016年前后我们就萌生了创办霍德生物的想法并在2017年初成立了公司。通过这几年真正投身产业之后才知道，将这种新型细胞产品研发成药物需要做的工作量有多大。但如果方向是正确的，从机制原理上是可行的，我认为需要解决的无非就是创新药研发过程中一个个具体的问题。” 赛元生物CEO童建松表示：“我在iPSC领域是一个‘新兵’，真正接触iPSC细胞进行癌症治疗药物的开发是从加入赛元生物开始。但是我在免疫细胞领域算是一个‘老兵’，从2015年进入药企开发CAR-T细胞药物到后面的创业，我经历了也看到了CAR-T等细胞治疗领域确实存在诸多瓶颈。例如我以往在开发UCAR-T细胞产品工艺时就面临了使用全封闭自动化设备搭建细胞生产工艺的瓶颈、以及开发自体CAR-T细胞产品时需要较长制备周期等问题。而iPSC原则上可以解决这些瓶颈。” 中盛溯源联合创始人张颖表示：“在我当年博士毕业的时候，iPSC才被提出三年，处于一个早期萌芽的阶段，相关的文章也才刚被发表。当时我就觉得这是一个庞大的领域，因为仅仅是其中一种细胞，例如间充质干细胞，它的应用就非常广泛。不管是协助目前的大分子小分子药物筛选，还是在未来独立成药方面，都是一个值得探索的领域。 “目前，不管是医疗服务还是药物研发，许多不同的机构都已经投身了iPSC为代表的干细胞技术或者是将它作为一种底层基础来附加到产品本身进行发展。iPSC有可能会在未来成为一个生命周期长度甚至超过我们在座各位的项目。它值得我们去进行持续性地探索，我们现在也都站在了起点上一起去促进产业的发展。” 士泽生物联合创始人颜丕熙表示：“我大概十年前进入干细胞领域，博士毕业我加入了一家MSC产业化研究的企业，发现MSC在细胞治疗领域，对于一些适应症的治疗的确有着显著的疗效。随着各种相关法律法规的逐渐明朗化以及我们创始人李翔博士在创办士泽生物之前在干细胞领域十几年的专业知识的沉淀，这些都加深了我们投身细胞治疗领域的信心。 “但MSC的行业门槛略低于iPSC的行业门槛，iPSC在提高门槛的情况下也给行业带来了很多冲击性的挑战，包括细胞产业化转化中的工艺研究、放大生产等，让我们感受到了细胞治疗行业转化到一种规范化药物的挑战与机遇。” 艾尔普再生医学首席科学家王鹏元表示：“我一开始接触这个行业是从做MSC开始，差不多在从事MSC领域七八年后，大约在2013年时我开始接触iPSC。当时就觉得这是一个很酷的细胞类型，它既具有多项分化的潜能，又不会存在例如胚胎干细胞所存在的伦理问题。

iPSC处于早期发展阶段，临床转化会有哪些挑战？

iPSC领域在不断吸引产学界关注的同时，回到产品本身，iPSC衍生的细胞治疗产品从科研端走向临床肯定也会面临诸多新的挑战。 霍德生物创始人＆CEO范靖博士表示：“霍德生物目前还处于申报IND之前的阶段，所以临床对于我们来讲是一个既关键又全新的阶段。我无法去畅谈我们未来在临床方面会如何，但我可以说我们一直做好了充足的准备去应对未来的临床，从创业之初我们就不仅借鉴已有的临床产品的经验，也和合作医院一直在进行临床方案的探讨和完善。在CMC和临床前动物实验方面，我们也以临床的终端考虑去设计研发，尽可能地模拟临床治疗方案。当然，尽管我们一直在做准备，但临床可能永远会有你无法预料的一些情况，这就要依赖我们临床团队和专家一起来解决，为产品市场化提供宝贵的临床参考依据。” 中盛溯源联合创始人张颖博士表示：“iPSC领域在未来短时间之内，所有国家相关的机构和企业都会相继进入临床阶段。从iPSC来源的细胞产品，我们想达到的目标是通过iPSC技术特殊的药物属性，来大规模生产在有效性、安全性方面能够超越目前疗法的标准药物。这才是我们将iPSC技术真正带到成药阶段的最低要求。” 士泽生物联合创始人颜丕熙博士表示：“士泽作为一个干细胞治疗领域的新锐企业，我们核心团队成员在行业内已经有了十余年的专业沉淀。目前我们在积极推进临床合作之外，我们与其他企业的不同之处在于我们更关注药学阶段以及整个产业化阶段。我们在早期的时候就在关注IND阶段所将要面临的问题，包括工艺优化、开发及验证等，避免后续的不必要的踩坑。目前，我们整个团队正在全力加速推动士泽iPSCs衍生药物的临床前研究、产业化转化及其临床应用。” 赛元生物CEO童建松博士表示：“赛元生物是一个初创企业，我们在追求“中国特色”的临床转化速度的同时更要符合国家的相关监管法规。许多细胞治疗企业的项目在IND申报和商业化阶段失败的原因也大多来自于前期的细胞生产工艺不够完整。还有另外一种情况，在商业化阶段的时候发现别家公司的成本较低，这也是商业化之后可能会面临的一个巨大挑战。所以一味的追求临床转化的快慢而忽略了前期完整的工艺开发，有时候好坏参半。” 艾尔普再生医学首席科学家王鹏元博士表示：“艾尔普作为专注于心肌再生医学的企业，在技术方面，要将iPSC真正分化成特定功能的细胞，这才是我们未来需要克服的一个难点和重点。也就是说，如何使它在具有完整功能的同时，又把没有功能的或者是有害的细胞去除，艾尔普在这方面的工艺研发一直在优化。”

上游材料国产化，能否和产品研发齐头并进？

在各位产业界专家发表了对临床转化的看法后，不免想到了这些项目管线背后原材料的来源问题。上游材料的国产化能否和目前产业的产品研发一起齐头并进的成长呢？ 作为这些上游材料的使用方，范靖博士表示：“临床级试剂的生产涉及到大量原料的把控，它对整个GMP质量体系、原料备货和质控等有很高场地、管理、人力和资金支持的要求。我们目前使用的都是国际知名供应商的原料，但非常期待未来有更多的像中盛溯源一样的临床试剂、耗材以及国产自动化设备研发厂商的出现。目前国内整个产业链在逐步的完善，但是还跟不上产业发展的需求。如果没有国产替代，一旦遇上国外垄断、疫情影响等不可抗力因素，企业的研发就会受到很大影响。呼吁对这个领域有更多投资去匹配下游市场需求和促进上下游的发展。” 中盛溯源作为国产化试剂耗材的研发者，张颖博士表示：“至少在临床三期之前，产品使用的所有原材料都必须可审计，但是绝大多数的进口材料供应商他们是很难完成相应的配合的。我们基于这方面的需求开发了一些产品。另一方面，原材料批次间的波动性也会对产品的研发和商业化造成一定的影响，国外原材料的供货周期以及供应商不同都极有可能导致原材料批次间的差异，从而影响研发。”

神经、心脏、肿瘤免疫，iPSC下一个爆点将会在哪？

产品研发和相应材料设备的研发，国内正在齐头并进地发展。在高速发展的同时，iPSC领域的下一个爆点又将会在哪里？ 王鹏元博士表示：“iPSC在神经、心脏、肿瘤免疫这三方面都是一个加速发展的状态，下一个爆点也许有可能是这三个领域连环爆发。” 颜丕熙博士表示：“其实每一个公司都有自己擅长的领域和管线布局方向，不管是神经领域还是其它细分领域，企业选择一个领域进行深耕，真正把它做成iPSCs衍生药物，不止要经历前期药物的开发，还有后期的工艺放大、验证、质量标准把控等一系列问题。这些每一个小点对于行业来说都是一次突破，由点成面，持续提高干细胞药物的质量标准。所以我觉得每一个细分的领域都会存在一个大的爆点，只有iPSCs药物整体的质量得以提升，整个行业的门槛和发展才会得到提升，整个行业才能更好的让患者受惠。“专注细胞治疗，以病人为中心”，也正是士泽的初心。” 张颖博士表示：“我觉得任何一种iPSC细胞都是一个新的细胞品种，未来在加上新的修饰后，我认为一些平台型的细胞产品，可能将会产生一个新产品颠覆目前的药物开发领域。” 童建松博士表示：“单从使用iPSC进行药物研发来讲，神经、心肌、免疫细胞都是很好的研发方向，是技术爆点。另外，从产品本身开发的角度来说，如果相应的产品能够达到较好的临床疗效，满足目前的临床急需，这在未来也绝对算是一个爆点。” 范靖博士表示：“首先不同的iPSC产品能够在各自的领域进入正式临床，这本身就是一种成功。其次，真正的临床还有长期的安全性、有效性等问题需要我们长期跟踪，产品可能也会随着需求逐步迭代和完善，最终到达市场都是对各种疾病患者而言的福音和爆点。另一方面，除去本身低免疫原性的应用和细胞，我们最为期待的爆点，还是结合基因编辑技术研发出真正的通用型iPSC细胞株，所生产的产品可以不再需要HLA配型。” 下一个爆点可能来自产品的成功上市，可能来自技术的瓶颈优化，也有可能来自临床疗效的实际结果。就目前发展进度而言，预计在未来三年之内，几十上百个细胞产品也许将会呈现出百花齐放的盛况。小二相信，新型的下一代产品也必将在此基础上不断迭代优化，推动iPSC领域不断向前。往期精选▼沙龙说丨IVD领域专场日程公布！第十一届中国医疗器械高峰论坛火热报名中沙龙说丨报名从速！第十一届中国医疗器械高峰论坛路演项目火热征集中
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