《药品管理法实施条例》二十年后大修
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相比较现行版《药品管理法实施条例》八十六条，《征求意见稿》增加到一百八十一条，其中亮点很多，结合日常工作，我们先来看看与新药研发相关的重要内容。
技术规范和指导原则与国际接轨
自原国家食药监督总局（CFDA）2017年6月加入ICH，2018年6月当选ICH管委会成员，2021年6月连任ICH管委会成员，我国药品监管加速国际化进程并全面履行相应义务。按照药审中心孔繁圃主任2022年2月的讲话，持续深化ICH工作，一是深度参与ICH工作，为此，国家药监局发布ICH指导原则实施适用公告6个，明确7个ICH指导原则的实施时间点。截至2月，已落地实施53个ICH指导原则，实施比例达84.1%。
二是在国家药监局的领导下，积极开展竞选工作，2021年国家药监局（NMPA）成功连任ICH管理委员会成员，既是国际社会对我国药品审评体系和审评能力的认可，也是我国药品监管国际化的里程碑事件。三是持续参与ICH议题协调工作，各ICH指导原则的专家、核心工作组成员参加工作组电话会议累计达387场。
在《征求意见稿》里，首次将参考国际通行相关技术规范和指导原则写进条例并固化下来，强化我国药品监管对标国际标准，对于当下众多拥有国际化出海远大理想的创新药企业，意义深远。具体内容请详阅第八条【技术规范体系建立】，国务院药品监督管理部门根据科学技术的发展及我国药品研发情况，参考国际通行的药学研究、非临床研究、临床试验等活动的技术要求，组织制定药品研制、审评核查、标准、检验等相关技术规范和指导原则。
鼓励创新并加快上市
鼓励创新是审评审批改的主要目标之一，核心内容也被写进在《药品管理法》第十六条 国家支持以临床价值为导向、对人的疾病具有明确或特殊疗效的药物创新，鼓励具有新的治疗机理、治疗严重危及生命的疾病或罕见病、对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的新药研制，推动药品技术进步。《征求意见稿》进一步从研发立项到上市后全方位细化了如何鼓励创新并加快上市。
第九条【鼓励创新】国家完善药物创新体系，支持药品的基础研究、应用研究和原始创新，支持以临床价值为导向的药物创新，支持企业采用先进技术装备提高药品安全水平，在科技立项、融资、信贷、招标采购、支付价格、医疗保险等方面予以支持。支持企业设立或者联合组建研制机构，鼓励企业与高等学校、科研院所、医疗机构等合作开展药品的研究与创新，加强药品知识产权保护，提高药品自主创新能力。
国家制定药品行业发展规划和产业政策，促进药品产业结构调整和技术创新，促进产业高质量发展。
第十条【加快上市通道】国务院药品监督管理部门建立突破性治疗药物、附条件批准上市、优先审评审批及特别审批制度，鼓励药物研发创新，缩短药物研发和审评进程。国务院药品监督管理部门应当明确范围、程序、支持政策等要求，支持符合条件的药品加快上市。
《征求意见稿》的上述两点除了细化了《药品管理法》的规定，还与2020年7月1日正式实施的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令（2020年）第27号）的四个加快审评通道的鼓励措施相辅相成，进一步释放了坚持鼓励创新，缩短药物研发和审评进程的信号。
完善药物临床试验管理
我们知道，为了进一步加强对受试者的权益保护，受试者保护和伦理审查被首次写进《药品管理法》第二十条规定里，开展药物临床试验，应当符合伦理原则，制定临床试验方案，经伦理委员会审查同意。伦理委员会应当建立伦理审查工作制度，保证伦理审查过程独立、客观、公正，监督规范开展药物临床试验，保障受试者合法权益，维护社会公共利益。
《征求意见稿》也新增了相应内容，特别提出建立协作互认的伦理审查机制，也是重大进步。
第十九条【伦理审查要求】伦理委员会应当遵循国务院卫生健康主管部门有关规定，受理和协调处理受试者的投诉，保障受试者合法权益，接受相关部门的监督检查。开展多中心药物临床试验，可以建立协作互认的伦理审查机制，保障审查的一致性和及时性。
虽然《药品管理法》明确了伦理审查的第一要点是独立，也就是不依赖临床试验的行政审批，可以前置也可以平行。但在实践中，不少试验机构依然在临床试验通知书收到后才启动伦理审查，延迟了临床试验的启动。新的《征求意见稿》对多中心临床试验，如果审查结果互认，将对缩短启动时间有一定帮助。
参照ICH GCP，显然，药物临床试验机构是临床研究的中国特色之一，《征求意见稿》明确了机构的管理要求，比如，应当具有专门的组织管理部门，配备专门人员，统筹实施临床试验质量管理、试验用药品管理、资料管理等。
为了更有效地保证临床试验的质量，《征求意见稿》要求申办者建立药物临床试验质量管理体系，评估和选择承担临床试验的机构和研究者，承担受试者保护、临床试验用药品质量和供应、试验数据管理、药物安全性信息收集评估处置与报告等责任。申办者委托合同研究组织承担相关工作的，应当确保其具备相应的质量保证和质量控制能力，并监督其履行职责。
鼓励儿童用药的研制和创新
近年来，如何鼓励儿童用药的研制一直都是政策倾斜的重点。自去年以来，药审中心还多次与业界、研究机构举行座谈。例如，去年7月26日，国家药监局局长焦红到药审中心考察时强调，要了解儿童药的临床迫切需求和企业的挑战，结合临床实际、借鉴国际经验探索实践，用好优先审评审批相关政策，指导科学研发。去年9月24日，药审中心孔繁圃主任在儿童用药研发问题专家研讨会上指出，制药企业是解决我国儿童用药短缺难题的核心力量。
今年3月，药审中心举办了两次儿童用药相关指导原则宣讲会，孔繁圃主任指出，药审中心始终推动儿童用药优先审评，采用真实世界研究方法探索儿童用药研究与评价技术。3月30日，药审中心与中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）举办了座谈会，探讨缩小境内外儿科用药可及性差距的机制。药审中心将进一步缩小境内外儿科用药的可及性差距。此外，为更好倾听儿科临床专家意见，3月10日，孔繁圃主任还赴国家儿童医学中心调研。
《征求意见稿》也将儿童药研发实践中的多种措施固化在条例里，充分体现了对儿童群体的关怀和研发企业的激励。
第二十八条【儿童用药】 国家鼓励儿童用药品的研制和创新，支持药品上市许可持有人开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、新剂型、新规格，对儿童用药品予以优先审评审批。在药物研制和注册申报期间，加强与申办者沟通交流，促进儿童用药品加快上市，满足儿童患者临床用药需求。
对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市。
鼓励申请人在提交药品上市许可申请时提交儿童剂型、规格和用法用量等的研发计划。
鼓励罕见病药物研制和创新
因为罕见病的特殊性和药物研发的诸多挑战，成为近年来另一个重点关注的领域。2022年1月6日，药审中心出台了呼声已久的首个针对罕见疾病药物研发的技术指南《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，有助于罕见疾病药物研发进入快车道。
《征求意见稿》第二十九条【罕见病】 国家鼓励罕见病药品的研制和创新，支持药品上市许可持有人开展罕见病药品研制，鼓励开展已上市药品针对罕见病的新适应症开发，对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批。在药物研制和注册申报期间，加强与申办者沟通交流，促进罕见病用药加快上市，满足罕见病患者临床用药需求。
对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。药品上市许可持有人不履行供应保障承诺的，终止市场独占期。
跨境委托生产分段委托生产和多点委托生产
不论是境外引进新药，还是境内新药出海，都有可能出现上市许可持有人一方和受托生产企业一方不同在境内或不同在境外的情形。如果从商业实际需求考虑，这种路径存在的价值毋庸置疑。例如，目前境内部分初创企业有一定数量的新药是从境外获得授权在境内临床开发和或生产，上市许可持有人和生产企业，如果一个在境内一个在境外，更符合相关企业的商业需要；境外不同国家上市许可持有人不同，也会遇到境外上市许可持有人不愿意担当中国上市许可持有人的情形。因此，研发型生物医药企业一直在建议能否考虑允许跨境委托生产，包括境内上市许可持有人委托境外企业生产和境外上市许可持有人委托境内企业生产。
按照《征求意见稿》第二十二条【申请人要求】 药品注册申请阶段，申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外。跨境委托生产依然是“此路不通”吗？
分段委托生产和多点委托生产也是企业实际需要的，在探索有条件放开。按照第六十九条【分段生产管理】 对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求。
专利链接固化在条例里
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出探索建立药品专利链接制度。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于强化知识产权保护的意见》，提出探索药品专利链接制度。为了进一步将药品上市审批程序与专利纠纷解决程序相链接，在一定程度上解决提交仿制药上市许可申请后潜在的专利纠纷以及鼓励创新，促进仿制，提高药品可及性，保障公共健康，2020年10月17日全国人大常委会通过关于修改专利法的决定，2021年7月4日国家药品监督管理局、国家知识产权局联合发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，2021年7月5日国家知识产权局发布《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》，最高人民法院发布《关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》。
《征求意见稿》中有如下规定，第三十八条【专利链接】 药品注册申请期间专利权存在纠纷的，当事人可以向人民法院提起诉讼或者向国务院专利行政部门申请行政裁决，期间不停止药品技术审评。对通过技术审评的化学药品，国务院药品监督管理部门根据法院生效判决、裁定或者调解书或者国务院专利行政部门行政裁决作出是否批准上市的决定；超过一定期限未取得生效判决、裁定、调解书或者行政裁决的，国务院药品监督管理部门可批准药品上市。
国务院药品监督管理部门建立药品专利信息登记平台，药品注册申请人和药品上市许可持有人应当按规定登记药品专利相关信息，并说明涉及的相关药品专利及其权属状态。
药品注册申请人和药品上市许可持有人应当对其登记的专利信息的真实性、准确性和完整性负责。
第三十九条【促进仿制药发展】 国家鼓励仿制药发展，对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。
作为药品知识产权保护的重要组成部分，专利链接和数据保护写进《征求意见稿》，充分体现了对药品知识产权的重视，是研发型生物医药企业格外关心的重大进步。
数据保护固化在条例里
现行版《药品管理法实施条例》第三十五条 国家对获得生产或销售含有新型化学成分药品许可的生产者或销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，任何人不得对该未披露的试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。自药品生产者或销售者获得生产、销售新型化学成份药品的许可证明文件之日起6年内，对其他申请人未经已获得许可的申请人同意，使用前款数据申请生产、销售新型化学成份药品许可的，药品监督管理部门不予许可；但是，其他申请人提交自行取得数据的除外。据笔者理解，当年制定这条与中国于2001年12月11日加入世贸组织密切相关。
数据保护主要体现在不披露和不依赖。在《征求意见稿》里，我们欣喜地看到，第四十条【数据保护】 国家对获批上市部分药品的未披露试验数据和其他数据实施保护，药品上市许可持有人上市许可持有人以外的其他人不得对该未披露试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。
自药品上市许可持有人获得药品注册证书之日起6年内，其他申请人未经药品上市许可持有人同意，使用前款数据申请药品上市许可的，国务院药品监督管理部门不予许可；其他申请人提交自行取得数据的除外。
除下列情形外，药品监督管理部门不得披露本条第一款规定的数据：（一）公共利益需要；（二）已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用。
小结
对于新药研发和注册环节，《药品管理法实施条例修订草案（征求意见稿）》的发布，旨在进一步实施《药品管理法》和《疫苗管理法》，要求药品研制、生产、经营、使用和监督管理活动，应当遵循科学要求和伦理准则，全面防控风险，落实责任，推进体系建设，提升管理能力，保障用药安全、有效、可及。而在鼓励药物创新、加强知识产权保护的同时，《征求意见稿》进一步明确了相关各方的法律责任，对业界而言，无疑拥有了一个详细而具体的奋斗目标和行动步骤的实施纲领。
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