沙砾生物创始人兼CEO刘雅容博士：依托自研技术平台，塑造创新TIL产品矩阵

“GT101注射液获批临床只是长征路上阶段性的胜利，将TIL产品成功实现临床向商业化的转换才是我们的长远目标。我希望沙砾生物能成为国际领先的细胞治疗平台公司，将优异的细胞治疗产品惠及全球患者。”

——刘雅容博士

1982年Steven A.Rosenberg教授和美国国立卫生研究院(NIH)的同事首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，随后Rosenberg教授便将这项发现转化到临床应用上。1988年Steven A.Rosenberg教授的团队在对一位晚期黑色素瘤患者中进行了自体TILs过继性细胞治疗后，这位晚期转移性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退，从此TILs疗法正式诞生。

在此后40年的时间里，TIL疗法被尝试用于治疗多种癌症包括肝内胆管癌、宫颈癌、转移性结直肠癌、转移性乳腺癌等。在业内多年的技术积累下，TIL疗法迎来了快速发展的时期。据不完全统计，在2011年至2020年这10年间，全球共开展79项TIL临床试验，其中包含了22种TIL候选产品，这一数量也在2018-2019年达到顶峰。

今日，我们有幸采访到国内专注于TIL疗法的领军企业——沙砾生物的创始人兼CEO：刘雅容博士。让我们共同走近沙砾，一探TIL发展前景。

▲ 沙砾生物创始人兼CEO 刘雅容博士

本科毕业于复旦大学生物科学系，2015年在美国南加州大学完成博士后研究，曾任职全球最大生物制药企业之一“安进公司”（Amgen），第七批上海“千人计划”专家，拥有10余年从事腺病毒、慢病毒等各种病毒载体用于定向基因治疗的研究经验，以及慢病毒产业化经验，曾在Nature Communications、Science Immunology、Molecular Therapy、Gene Therapy等国际顶级杂志发表论文30多篇，申请数十项细胞治疗相关的PCT专利，2019年创立“沙砾生物”。

新机遇·新契机，沙砾顺势而生

“实体瘤的治疗存在大量未被满足的临床需求，而TIL疗法具备天然的识别、归巢和杀伤肿瘤组织能力，这让其具备极大的临床潜力和商业价值；同时，看见TIL疗法已经取得积极的临床进展，我意识到现在正是TIL疗法发展的最佳时机，因此，我和初创团队决定一起创业。我希望我们的TIL产品能像能像沙砾一样浸润到整个实体瘤组织中去瓦解它；同时，也希望我们的团队能够坚毅前行，克服困难，故取名‘沙砾生物GRIT Biotechnology’。”刘雅容博士向我们解释道。

刘雅容博士指出：“实体瘤带来的最大挑战是实体瘤的高度异质性。包括不同肿瘤类型之间的异质性，不同患者间的异质性甚至是同一患者体内不同肿瘤组织间的异质性。另外，实体瘤还存在肿瘤微环境影响细胞浸润、T细胞耗竭等诸多限制因素，而TIL疗法正可以发挥它独特的优势。TILs来源于肿瘤组织，具有靶向多个肿瘤特异性抗原的能力；另外TILs的趋化因子受体表达均衡，肿瘤归巢能力强，具备巨大的潜在治疗价值。”

在TIL疗法的安全性方面，刘雅容博士补充道：“TIL疗法现在表现出了较好的安全性。CAR-T治疗中常见的CRS在TIL领域几乎没有被报道过；神经毒性及脱靶毒性也基本上不存在。只需关注细胞回输后使用IL-2带来的临床管控需求。”

2022年4月22日,沙砾生物的GT101注射液正式获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，成为国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)。

时间短·细胞好

工艺精益求精

在谈及TIL疗法在工艺上的主要难点时，刘雅容博士表示：“一方面，TIL疗法对于工艺有很高的门槛，生产人员需要在短时间内将TIL细胞扩增到成千上万倍；另一方面，由于TIL细胞已经天然归巢到肿瘤组织一次，在细胞生命进程上倾向于耗竭。因此，我们在体外扩增过程中要逆转这种耗竭状态，恢复细胞活力，这同样是极其困难的。”

在针对TIL细胞在体外大量扩增时易耗竭及回输后体内存续时间短这一问题，沙砾生物已经探索出了一套能够进一步提高TIL细胞抗肿瘤能力的制备工艺。

这套自主IP的生产工艺叫做StemTexp^®干性TIL扩增技术，此次获批的非基因编辑型TIL产品GT101也正是来源于此技术平台。StemTexp^®是沙砾生物的核心竞争优势之一，基于该平台，沙砾生物能够将分离出的TIL细胞在22天左右快速扩增到临床回输剂量，丝毫不逊色于Iovance的扩增技术；在产品质量上，StemTexp^®技术开发的产品GT-101具有更高比例的中央记忆T细胞，这或许意味着GT-101在临床疗效上会有更亮眼的表现，并且对肿瘤的“复发”有更好的抑制能力。

高效基因转导

赋能TIL细胞

盘旋式上升的发展是新药研发的规律。2019年，Iovance在ASCO会议上，公布了其TIL产品管线LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者所取得的临床试验结果，这次临床数据的公开向行业、监管机构和肿瘤研究者们展现了工业化生产体系下第一代TIL产品治疗实体瘤的潜力也开启了第一代TIL疗法的研发浪潮。

经过这几年的发展，第一代产品已来到上市跟前，而下一代的TIL产品该具有什么样的特性呢？

刘雅容博士表示：“第一代的非基因编辑的产品，仍然需要高剂量的IL-2的输注来帮助其在体内的存续。我们觉得下一代的主要方向之一，是在不妥协疗效的前提下，降低IL-2的使用，以提高TIL疗法的安全性。”

沙砾生物的StaVrial^®稳转株技术平台正是源自于这一理念，它将支持基因编辑TIL管线的开发。这是一个经注册临床验证的病毒工艺平台，可在TIL细胞中实现定制化稳定的高效转导(批件差异小)，而成本相比于传统的质粒转染降低了90%。试验表明，该平台支持下研发的下一代TIL产品可以大幅减少对IL-2的依赖，其回输后IL-2用量可减少至常用剂量的1/10到1/5。

当前，基于此平台的产品包括GT201和GT202。GT201目前已进于IIT阶段，重点关注其在妇科肿瘤及肺癌的价值。

“在大量临床前试验中，我们发现GT202在体外展示出了显著优于非编辑型TIL的肿瘤杀伤能力、细胞因子释放和TCR多样性保持能力；值得一提的是，GT202在小鼠肿瘤模型中比非编辑型TIL产生了更好的抗肿瘤和长期存续能力，且对IL-2的依赖性显著降低。”刘雅容博士说道。

问渠哪得清如许

为有源头“活水”来

差异化的创新、源头上的创新，一向是企业竞争力的根本所在。据刘雅容博士介绍，当TIL细胞回输到体内进入肿瘤组织后，它会再一次遇到肿瘤微环境中的抑制因素。能否找到这些抑制信号并通过基因编辑的手段敲除细胞的负调控因子从而让TIL细胞在体内耐受这些抑制信号呢？

根据这一理念，沙砾生物建立了一套适用于TIL细胞的高通量靶点筛选平台ImmuT Finder^®，以寻找TIL中具有免疫调控功能的新靶点。

据刘雅容博士透露，ImmuT Finder^®现已建立多个体内及体外肿瘤模型，能更好地模拟TIL在病人体内遇到的挑战，例如肿瘤归巢、耗竭、来自肿瘤微环境的抑制等。另外，ImmuT Finder^®可以对TIL细胞进行全基因组的筛选，并且筛选时间相较于传统的高通量筛选平台可以缩短至3个月，这极大地提高了筛选效率。

“沙砾生物GT3系列的两款产品正是诞生于ImmuT Finder^®平台。在敲除GT303 TIL中的关键功能负调控因子后，我们发现，体内中央记忆型T细胞的比例明显提高，TIL细胞的耗竭的状态明显得到改善。而在体外，GT303的增殖和杀伤能力也都有了明显的改进。”刘雅容博士说。

沙砾生物的产品管线（图片来源：沙砾官网）

团队是企业的核心力量坚毅是企业的核心价值观

从2019年沙砾生物宣布成立，到2021年沙砾生物顺利完成三轮融资；一年后，2021年10月28日，沙砾生物TIL疗法GT101的临床试验申请获得NMPA受理；半年后，2022年4月22日，沙砾生物的GT101成为国内首个获批临床的TIL疗法。沙砾生物一路上的势如破竹不仅仅在于其搭建的三大技术平台，其背后的团队和人才管理的理念更为重要。

“我们的核心团队可以说是伴随行业一同成长的，在细胞治疗尤其是CMC方面有非常丰富的经验。我们非常清楚一个技术在向一个产品推进的过程中我们需要做什么。另外，在人才培养上我们也会给予每个人探索其潜能的机会，并定期地给予正向的反馈。我们希望每个员工都可以积极地参与公司的运营和发展。”刘雅容博士向我们介绍道。

据了解，沙砾生物的创始团队多为高度专业且经验丰富的国际细胞治疗产业海归专家，科学背景高度互补并拥有院士级的科学顾问团队。

到目前为止，沙砾生物已设立从细胞工艺、早期开发、转化科学到临床运营的几个关键职能团队，研发方向的部门负责人均具有博士学位和十年以上的行业背景。除此之外，沙砾生物在临床方面已经与国内十几家三甲医院合作，拥有了400多批涵盖15个适应症的肿瘤样本作为工艺平台的支持。

在采访的最后刘雅容博士告诉我们：“相较于CAR-T疗法，TIL疗法在国内正是早期发展的阶段，在制备工艺、临床路径等方面还有许多的探索空间。我们相信TIL疗法在实体瘤治疗领域的未来潜力，也相信沙砾生物能成为国际领先的细胞治疗平台公司，让优异的细胞治疗产品惠及全球患者。”

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