人物风采丨茂行生物尚小云：开发新型CAR-T细胞疗法攻克实体瘤
据了解，茂行生物开辟了四条针对脑胶质瘤的UCAR-T产品管线，该新型CAR-T细胞具有哪些显著特征？
尚小云：目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品审评中心（CDE）均批准了多款CAR-T细胞药物上市，由于其个体化且复杂的生产制备过程导致造价昂贵，定价均超100万人民币，这是我们比较熟悉的自体CAR-T。
茂行生物在研的新型UCAR-T即通用型CAR-T，又称异体型CAR-T，通用型CAR-T制备使用的是年轻健康志愿者的外周血，获取T细胞后经过工程化设计表达CAR来识别和摧毁癌细胞。健康志愿者的免疫细胞相较于经治肿瘤患者的免疫细胞，会更健康和有活力。同时也可以实现标准化规模化的制备而获得货架式的产品，大大降低产品成本，医生也能在第一时间给患者使用。
整体而言，相比于自体CAR-T,通用型CAR-T具有现货型优势，无需配型，现货存储，即时使用。可以同时用于治疗多名患者，更稳定均一的生产质控，更为可控的生产成本，更佳的治疗时效性和疗效性等特点。
近几年，细胞治疗赛道竞争越发激烈，茂行生物在差异化探索的道路上做了哪些布局？能否请您介绍下公司的技术特色和管线布局情况？
尚小云：实际上从2017年公司创立开始，细胞治疗的赛道已经非常拥挤，在这个过程中，我们一直在寻求差异化的发展，目前全球已经有多款CAR-T细胞疗法批准上市，但从市场反馈来看，主要面临的问题在于规模化制备、市场接受度如价格方面以及在实体瘤上的突破，异体CAR-T疗法除了本身技术层面上有望攻克肿瘤，在患者受益上也是市场想要达到的理想状态，到目前为止还是被认为非常难突破的，尤其是对异质性高、微环境抑制性强的实体瘤领域，更是重重挑战。
从肿瘤发病情况来看，实体肿瘤患者是占整个肿瘤患者的90%以上的。
茂行生物选择同种异体型CAR-T治疗实体瘤这条艰难的赛道，也是基于对市场和患者受益的考量做出的决策，这必然也是未来的一个趋势。
目前，茂行生物已经拥有完全自主知识产权的基因编辑通用型CAR-T技术平台，能解决该领域中移植物抗宿主病（GvHD）与异同宿主抗移植物反应（HvGR）两大痛点问题，很多跨国企业像辉瑞、拜耳、吉利德、罗氏等也在纷纷布局这条赛道，而茂行生物作为一家本土化企业在这条赛道已经获得突破性的数据，走在前列。
茂行生物在研的四款候选产品全部是针对脑胶质瘤这一适应症的，分别靶向IL13Ra2、B7-H3、HER-2和EGFR，且在临床中都取得了不错的表现，进展最快的MT026和MT027两款候选产品其安全性和初步疗效已经在IIT临床研究中得到了很好的验证。安全性方面，人体数据显示感染副作用发生率为0%，有效性方面，两款产品均显著延长了患者总生存期OS，疾病控制率DCR达到了100%，客观缓解率ORR达到了83.3%，并且观察到了完全缓解的情况。接下来也将开展更多的实体瘤适应症。
从人才和产业方面，公司也充分利用平台优势，与苏州大学药学院合作联合培养专业领域人才，拟成立细胞药物协同创新中心；依托重庆国际免疫研究院国际性平台优势，在重庆拥有自己的研发中心；苏州的近两千平米的GMP级中试车间也在今年12月份建成投入使用，用以完成工艺的验证和放大；另外，茂行也在与CDMO企业、丹纳赫集团等开展战略合作，借助其在领域内的专业性和经验。茂行自主研发的通用型CAR-T技术，结合这些充足的硬件条件和合作平台优势，一起支持明年下半年的中美双报，希望能加快推进其成为让患者获益的新药。
短期内公司会聚焦于脑部肿瘤的细胞疗法开发，未来也会计划布局其他靶点管线并向更多适应症领域拓展。
除了肿瘤免疫治疗的研发，茂行生物在其他疾病方面是否有产品开发意向？有何规划？
尚小云：茂行生物的通用型T细胞技术经过多年的研究探索积淀，已经趋于成熟且拥有全球专利。我们也会充分利用这项技术平台优势，除了肿瘤免疫治疗的研发，目前也正在开展关于其他脑转移肿瘤的IIT临床研究，未来规划还会向自身免疫病、退行性疾病等更多适应症领域拓展管线。
免疫细胞是衰老控制的重要路径，其中T细胞发挥着关键作用，T细胞可以调节炎症和驱动衰老，T细胞功能紊乱会造成免疫耐受下降，因此，基于T细胞的免疫疗法应用于衰老相关疾病包括但不限于退行性疾病具有非常好的治疗前景。
公司团队主要聚集了免疫学领域和基因编辑领域专家，在UCAR-T的研发上茂行生物的基因编辑技术展现了一定的实力，对于平行赛道的基因疗法，茂行生物也有相关规划。
在您看来，攻克实体瘤，CAR-T细胞疗法还需克服哪些挑战？
尚小云：目前的CAR-T细胞疗法主要用于血液肿瘤，仍受困于实体瘤的有效治疗，主要面临的难题是：抗原表达的异质性、抑制性肿瘤微环境等。CAR-T疗法用于实体瘤的研究实际上在国内外也很多，但披露的积极临床结果很少。尽管如此，区别于一些小分子或大分子药，要克服实体肿瘤微环境的影响，活的CAR-T细胞依然是最有可能解决实体瘤治疗面临的难题的有效策略。
通用型细胞疗法已经是传统自体细胞疗法的升级，相比与传统自体细胞疗法，通用型CAR-T可以实现规模化地生产和制备，解决了工艺和质量方面的难题；实现一个批次多位患者可使用，解决了成本方面的难题；省去自体细胞获取、培养、扩增等制备过程，解决了时效方面的难题；更为关键的，源于健康志愿者的T细胞活性远优于患者的T细胞，增强了药效。可以说，通用型细胞疗法扩大了传统细胞疗法的应用前景，然而同时也面临着巨大挑战。
首先，由于疗法来自异体细胞，输入患者体内可能对宿主细胞进行攻击，导致危及患者生命的GvHD。而且，异体细胞可能被宿主的免疫细胞识别并消灭，从而限制它们抗癌活性和疗效的持久性（HvGR）。
其次，由于细胞疗法源于活的细胞尤其是异体的细胞，而临床前体外模型构造差异化的难题，对剂量探索的影响，临床方案如何确定，新产品缺乏大量人体数据，安全性如何预测预判及处理，对于实体瘤，药物如何监测等等都是目前通用型细胞疗法用于治疗实体瘤面临的主要临床难题。
对于这些问题，科学家们已采取一些对策，例如：1）对通用型CAR-T进行TCR等相关基因敲除，以避免GvHD；2）开发不会导致GvHD，适合异体使用的NK细胞疗法。3）敲除通用型CAR-T表面的HLA，以避免HvGR。茂行生物的策略是敲除细胞TCR的同时，选择性部分敲除HLA，而非敲掉整个HLA-1类分子。这种方式的好处是保留部分HLA，在T细胞和NK细胞排异中取得较好平衡，尽可能的降低NK和T细胞对回输的细胞排异反应。
而对于临床上的难题，随着今年首个通用型CAR-T IND获批和更多临床前和临床研究数据的披露，相信国家也会给出更多基于此的指导政策。
未来几年，您对细胞疗法在实体瘤领域的发展有何期待？
尚小云：众所周知，细胞疗法是一种极具潜力的肿瘤免疫治疗策略，目前对这个赛道的布局也相当火热，除了已经广泛应用于临床的CAR-T细胞疗法，近年来像TIL疗法、CAR-NK/CAR-M疗法以及茂行生物在做的通用型CAR-T疗法等新型细胞疗法也开始进入临床。
细胞疗法在实体瘤中尚处于探索阶段，想要真正获批进入临床仍需突破诸多技术要点，在今年九月结束的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项细胞疗法在实体瘤中的研究结果公布，茂行生物也发布了两项突破性临床研究数据，解决了实体瘤治疗的两大难题，结果是非常积极轰动且振奋人心的，基于数年的探索和前期的研究数据，我们对自己的产品也是非常有信心。所以我们可以相信，细胞疗法攻克实体瘤的潜力不容小觑，值得去期待。
关于茂行生物
茂行生物是一家临床阶段的细胞疗法开发企业，由免疫治疗、基因编辑、生物医药领域知名专家和生物企业资深运营管理人士共同创立，致力于新型免疫细胞治疗技术的开发。
公司核心技术平台基因编辑异体免疫细胞疗法采用完全自主知识产权的3.0版方案，实现异体通用型CAR-T治疗，解决异体免疫细胞的移植物抗宿主病风险和排异问题，获得的异体CAR-T细胞可在患者体内实现长时间存续，进而发挥理想疗效，具有国际领先水平。公司入选2018年苏州市“姑苏创新创业领军人才计划”和2019年苏州工业园区创业领军人才计划，在多个全国性创业大赛中获奖。茂行生物核心技术在Nature，Nature Biotechnology，Nature Methods，Cell等顶级刊物发表了系列论文，申请国际PCT、国家发明专利30余项。
公司现阶段聚焦颅内肿瘤，首个用于复发胶质瘤的产品管线在初步临床研究中获得了突破性疗效和可控的安全性验证。公司计划在未来五年推进至少一个产品上市，推进多个产品进入临床2期研究阶段。
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