人物风采 | 唯思尔康许可：递送载体，外泌体正在释放潜能
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BioBAY园内企业唯思尔康是一家早期外泌体新药研发公司，构建了国内首创的外泌体创新药研发平台，挖掘外泌体的医疗潜力，探索适应症突破口，重点在pre-clinical和clinical的实验验证，争取广泛的科研和医药合作，实现大规模工业化生产，推动外泌体医药产业链的建立和完善。今日我们为大家分享一篇贝壳社对唯思尔康董事长&CEO许可博士的专访，让我们听听他如何理解从根本上破解外泌体在肿瘤发展等方面的真实作用，将外泌体之医药作用切实落地、惠及百姓。
外泌体是一个新兴产业。请介绍一下外泌体及其发展历程，以及目前海内外的产业现状。
许可博士：“相对于大众耳熟能详的如病毒载体技术、抗体技术等，外泌体技术还是相对新鲜年轻的。其实外泌体作为人体一部分一直存在，只是后来人类才发现了它。外泌体是一个囊泡状的结构，由细胞分泌而出。我们可以想象人体细胞是一个很大的肥皂泡，外泌体就是它向外吐的一些小泡泡。可以说，外泌体与生物发展同源同频，生物的历史有多久，外泌体的历史就有多久。之所以在后来被发现被详解，得益于特定生物技术的发展。毕竟外泌体很小，只有100到200纳米那么大。
起初，业界认为外泌体只是细胞分泌的一些物质，没有什么功能，就像垃圾回收站一样。直到后来发现其具备细胞间信息传导。比如A细胞分泌一些外泌体，被B细胞获取，中间是有信息的。此概念一出，外泌体研发大热。后来，三位科学家因‘发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制’获得诺贝尔生理学或医学奖，该机制是外泌体生成制备的关键及核心。该发现也带动了整个行业的发展。紧接着学术界、工业界一些机构开始加入到外泌体行业，一来深入阐明其机制，二来寻求其应用价值——外泌体既然能够在细胞及人体内传递信息，那么或许可以应用它作为载体将一些药物递送到人体内。在过去的五六年间，海内外的从业者越来越多。
外泌体领域相对较新，与其他新科技领域一样，都是从学术机构开始研究，继而其价值逐渐被认识到，接着工业界开始介入。但其实讨论最热烈的还是在学术界——近些年学术界对外泌体的研究非常火热，国内外都有大量优质的文献问世。讨论热点多集中在‘人体内哪些细胞分泌何种外泌体’和‘外泌体功能几何’，比如可能具备干细胞再生功能、抗炎性功能、促进或抑制功能等。在海外，有非常多且非常强的科学家在做这类工作。
同时，华人世界的外泌体研究亦占据全球高地。虽然西方在生物医学领域起步较早，但在信息共享的时代，华人对于外泌体的研究与海外是同频的。随着国力、教育、科研等各方面的提升，中国生物医药领域发展亦非常快，涌现出诸多著名科学家，常年深耕该领域，科研成就斐然。而在工业化方面，国内外泌体的发展相对短暂一些。
目前，外泌体在医药领域的应用方向主要有三：一是检测；二是天然外泌体的药用价值；三是药物递送。
检测方面起步相对较早，是通过从人体中抽取一些体液，获取体液中的外泌体，分析其生物标志物。
外泌体作为药物国内相对来讲起步比较晚，目前走在前面的是美国和英国的公司。有的管线布局在肿瘤免疫，有的应用方向是罕见病，还有做烫伤相关的。
外泌体可能有一些滋补、修复的成分，可应用在皮肤上，所以医学美容也是其发展大方向。目前医美公司以欧美居多，我国目前陆续也发展起来。外泌体的医美和制药虽然有关联性，但是还是有差异。可能过几年医美方向会发展起来，但目前来看制药走得更靠前。”
外泌体作为递送载体与病毒载体、合成载体有哪些区别和优势？未来天然载体与工业融合的可能性有多大？
许可博士：“药物递送是很重要的环节。
人体拥有一层层障碍的膜结构，表面的皮肤也是障碍，以此阻断病害入侵。就算风吹雨打，病菌不易进入，而皮肤下面又有细胞结构和基底膜结构等。这些天然产生的屏障结构是双刃剑，一方面保护了我们，另一方面给药物有效递送设置了层层障碍。
在现代医药学中，递送是瓶颈，但挑战中间藏机遇，也可能是一个重大的突破口。
递送药物分成几大门类，其中之一便是病毒类的载体，其发展时间亦相对久。病毒类载体最大优势就是递送核酸类物质。尤其是AAV（腺相关病毒）可以很好地递送DNA。其实能够递送DNA的物质不多，病毒有着天然递送DNA的优势。另外相当多的病毒都有比较好的靶向性，尤其是AAV不同的血清型对于不同的组织器官有一定的靶向性，这也是其天然具备的优势。但AAV也会遭遇头疼问题——综合抗体。第一次给药后产生抗体，后续给药效果就会打折扣。这是一个很难解决的问题，很多生物医药企业都将重心放在这上面。
第二类递送物质是合成类载体。合成类物质最大优势便是合成。合成就是工业品，工业品实现量产，且过程稳定，这是其最大优势。同时其装载量比较大，在合成瞬间即可实现药物大量装载。但其也具备局限性，因为是人工合成，其靶向性不能精准调控。这也是很多新创公司谋求解决的问题。另外肝毒性及肾毒性的问题也不太好解决，在给药时就因副作用的考量不能给药太多。这也是国际公认的。
也因此，天然类的外泌体纳米颗粒就受到业界重视，因为天然，非人工合成，就意味着毒副作用很低。但其结构也相对复杂，上有蛋白质，可以做人工修饰。修饰就意味着可以改造其性状和特点，灵活性增大。相对应的其也有局限性，所以截至目前产能没有工业品那么高，制备过程也并不完备。如何实现天然与合成并进，这方面还需要业内共同努力、解决。
天然外泌体融合合成等技术，是未来外泌体发展的一个大方向。我们没有必要证明天然与工业哪个更好，核心目标还是希望这个药物递送能够做好，只要药物递送能做好，就是成功。而且，天然和工业融合，很有可能会消除双方的局限性，且相互促进对方的优势。
或者，天然药物的工业化发展，有点像植物的驯化。像化肥的应用、新的农业技术的应用，以及转基因食物，甚至袁隆平杂交水稻的栽培技术，都是在天然基础上进行工业化的介入，且实现了目标‘药效’。”
请介绍一下目前唯思尔康的管线布局。
许可博士：“我之前供职于工程外泌体载药技术先行者Codiak，其管线布局以肿瘤免疫为主，因此工作中我接触肿瘤免疫方面经验更多。所以在我创办公司时，管线布局也是从这方面切入。从肿瘤免疫角度切入，我们的认识会更丰富直接一些。
我们管线第一梯队就是肿瘤免疫方向，但是具体做的适应症与他人不同。第二梯队是免疫方向，我认为免疫领域非常有价值。免疫中最有价值的是肿瘤免疫，我们优先布局。如骨关节炎等疾病我们正在梳理，且具备独特想法。
我们想向蓝海前进，先以经验为基础，再从经验延伸到更广阔的天地。”
唯思尔康拥有着自己的ModEXO技术平台。在此技术平台上，如何开展外泌体药物研究、生产？
许可博士：“平台很重要，比如IT或者AI只有具备了技术平台，才有可能做成事情。如果平台技术不扎实，很多想法可能会受到局限，或者只是一些小规模的科研或讨论，不太能够在深度和广度上实现产品突破。我们做企业的尤其要注意这一点，与做科研不同，我们企业要出现产品，要惠及大众。
对于外泌体来讲，第一个层次就是纯化。外泌体是天然品，要从里面获取蛋白质、核酸等，在获取过程中，如何把不要的成分去掉，是平台建设要考虑的第一步。
在第一步的基础上，我们平台会再往前深入，开始想办法把一些药物修饰到上面去。
在纯化之后，就需要对其进行一些基因组学或蛋白组学的分析，再开始筛选分子。到了药物装载阶段，小分子、蛋白大分子、核酸等，都可以用外泌体进行装载。但是装载的方式是不同的。打个比方，比如运输水果、皮鞋、海鲜、奢侈品，装载方式肯定不同。
其次还有大规模工业化生产的问题。装载一辆车的物品好办，可是大规模多品类地装载，就需要协同作业了，要解决的问题就更多了。”
外泌体药物市场化方面，会受到哪些因素掣肘？
许可博士：“一项新药能否被推广，其实关键因素就是安全性及生产成本上。
先来看安全性的问题。对于外泌体来说，本就是天然的物质，其毒副作用很低。安全性有保证。但是物质本身安全并不意味着生产出来的产品就安全，就是说生产过程也很关键。安全性体现在外泌体上，就要讲到纯化了，把不该要的东西纯化掉。
另外天然外泌体产能没有那么高，工艺也不甚完备，生产成本相对要高，随之而来的价格也并不低。”
关于外泌体的致瘤性，目前是何种状况？
许可博士：“目前来看，FDA及科学界的结论是，没有发现外泌体具有致瘤性。其分析方法及灵敏度是得到学界业界公认的。但是到底有无致瘤性，还需要时间和数据进行检验。其实任何一种疗法都是这样，包括现在的肿瘤疗法，注射细胞后，成瘤与否都是需要检验的。未来也会有越来越多的临床数据支持及回溯，协助处理相关问题。”
外泌体实现商业化，还有哪些需要解决的问题？
许可博士：“我们生活在一个被工业体系包围的环境中，一旦离开工业体系，我们甚至一天都活不下去。
外泌体也一样，它的工业化发展也离不开方方面面的协助。比如上游的科学研发，如果没有新的想法，就不会有新药的出现。另外从工业角度思考，提高产能，提高它的囊泡分泌的数量，也是很重要的。”