企业资讯丨沙砾生物：TIL疗法的中国赶超者
The following article is from 研发客 Author 徐唯佳 研发客
相比于CAR-T，TIL（肿瘤浸润T细胞）疗法在实体瘤领域表现出更大潜力。中国企业在这一赛道上正在积蓄实力。沙砾生物的CEO&联合创始人刘雅容博士认为，中国在这个领域基本与全球站在同一起跑线上，并有可能实现弯道超车。
沙砾生物的TIL疗法GT101目前正在临床1期试验。该公司还在开发运用基因编辑技术的新一代TIL疗法。君实生物作为沙砾生物的股东之一，双方已达成战略合作协议，将全方位开展TIL和PD-1联用的开发。
就在两周前，Iovance Biotherapeutics研发的全球首款TIL疗法lifileucel已向FDA完成生物制品许可申请（BLA）的滚动提交。这意味着，TIL疗法距离实现商业化产品更进一步，而不仅停留于学界或科研机构的学术报告里。
从美国到中国，从CAR-T到TIL，在美国完成博士学业之后，刘雅容曾任职于安进，负责实体瘤细胞疗法的开发项目。
这段在美国大药企的工作经历让她发现，big pharma对于药物研发的推进并不如想象中那么积极。相反，中国公司的年轻人们充满了干劲。而与抗体研发不同，在细胞治疗领域，中国的技术和人才都不输于大药企。
于是，刘雅容决定回国专注于CAR-T研发和工艺开发，并在2018年领导了3个CAR-T项目在国内的IND申报获批。
刘雅容
沙砾生物CEO
然而，多年从事CAR-T研发，也让她看到了其在实体瘤治疗的局限性。“CAR-T之所以在血液瘤上获得成功，是因为外周血B细胞大部分都有CD19抗原，用靶向CD19 的CAR-T去治疗血液病，尤其是淋巴瘤和白血病，大多数患者的疗效很好。”
“但实体瘤相对血液瘤是高度异质性的。每个肿瘤细胞上的抗原不一样，每个患者有很多自身的肿瘤新生抗原，患者和患者之间也不一样。这种情况下，很难找到相应的靶点去适用于这个适应症，并且适用于所有患者。即便能适用于所有人，每个人身上那么多肿瘤细胞，每个细胞上的抗原表达也不一样。没有办法在短期内把所有肿瘤细胞杀死，这就意味着很快还会复发，甚至增大。”刘雅容说。
秉着对治疗实体瘤的决心，刘雅容选择了TIL疗法作为创业的赛道，并在2019年成立了沙砾生物。她分析道：“从科学性角度来看，TIL来源于肿瘤组织，它识别自体的肿瘤细胞。同时，它上面有很多的TCR，天然识别患者自身的很多肿瘤新生抗原。因此，它能在短期内把这些肿瘤细胞杀掉，同时肿瘤归巢的能力也比外周血来源的T细胞更好。因此，我们认为，目前针对晚期实体瘤，大概率TIL是有疗效的，有希望解决巨大的未被满足的临床需求。”
扩增与存续，TIL疗法的挑战
作为一种针对实体瘤的疗法，它的基本机制很简单：从患者身上分离一定量的新鲜肿瘤组织，这里边往往存在着一定量浸润但“休眠”状态的T细胞，送到细胞制备车间，以一定方式在体外筛选并扩增出对肿瘤细胞有特异杀伤性的T细胞，然后以几百亿的数量级回输到患者体内。最神奇的结果就是，如果回输的T细胞具有理想的高特异性和足够的持续性，基本所有肿瘤病灶都会得到（可能长期的）控制或缩减。
但是，由于TIL疗法是取患者的肿瘤组织来生产，每个肿瘤组织的状态存在相当大的个体差异。在这样的初始原料上，如何找到一套工艺适用于所有人，稳健地把产品生产出来——这给TIL疗法的开发者们带来非常大的挑战。
刘雅容进一步分析道：“肿瘤浸润T细胞在体内接受过肿瘤组织的多轮刺激，已经偏耗竭了。人们都觉得这群T 细胞状态往往比较差，如何在短时间恢复它的状态，同时又要大量扩增，确实是一大难点。相比之下，CAR-T治疗采用外周血T细胞，相对会比较健康，扩增也更容易一些。”
据刘雅容介绍，沙砾生物自主搭建的StemTexp®生产工艺流程，具备记忆细胞表型增强的优势，细胞增殖能力强，能在短期内快速地扩增到临床回输量，并可优先富集中央记忆型T细胞。有文章指出，这种T细胞亚型已被证实与临床疗效呈正相关。
“Iovance Biotherapeutics即将上市的lifileucel有很多效应T细胞，中央记忆型T细胞比例低于10%。而我们工艺平台的产品，中央记忆型T细胞在20%~40%之间。这群细胞不仅有肿瘤特异性，同时也有很好的分化能力，因此在体内的存续会更好。”
目前，在沙砾生物的研发管线中，进展最快的GT101正处于临床Ⅰ期，针对的实体瘤适应症包括宫颈癌、黑色素瘤和肺癌。该产品也是国内首款获得CDE批准进入注册临床试验的TIL药物。
据公司方面介绍，在临床试验中，多例末期宫颈癌和黑色素瘤患者在接受GT101治疗后实现了病情缓解，这证实了GT101在末期实体瘤患者中具有显著疗效。GT101的2期临床试验将在2023年第二季度完成，计划于2023年下半年启动Ⅱ期临床，预计2025年提交BLA。
刘雅容表示，GT101的三个适应症中，优先推进宫颈癌和黑色素瘤，后期针对肺癌适应症将考虑与君实的PD-1产品联用。
基因编辑加持，开发新一代TIL
TIL天然的多靶向性是其可贵之处，然而短期回输到体内，如果没有大量细胞因子的支持，很快会死掉，真正浸润到肿瘤组织的比例相对有限。因此，除了传统TIL疗法之外，沙砾生物还在积极研发新一代TIL治疗。
据刘雅容介绍，公司从2019年创立起，就着手搭建下一代管线所需要的平台（病毒平台和国际领先的高通量筛选平台），来筛选国际创新的靶点。这也是沙砾相较于美国传统TIL疗法公司的后发优势。
“我们下一代TIL会做基因编辑。主要有两种路径，一种是通过病毒转导，过表达一些融合蛋白，帮助这些TIL细胞在体内有更好的存续，增强它在体内的存续时间，使得它状态更好。这样，它浸润到肿瘤组织的比例会更高，对肿瘤的杀伤会更强。”
“另一种路径是敲除TIL细胞里的一些下游信号。”刘雅容说。
沙砾生物发现，非基因编辑的TIL，全球也只有三四个适应症是有效的。在其他适应症上，通过体外研究发现，并不是这群TIL不识别肿瘤，而是它浸润到肿瘤组织之后，这些适应症的肿瘤微环境特别复杂，对这些T细胞的抑制因素过于强大，使得这些细胞浸润以后再次失去功能。
“这种情况下，我们就建了一个高通量筛选平台，来筛选在不同的肿瘤微环境下，什么样的通路对于响应这些抑制因素是最重要的，找到之后就敲除它。因为它是负调控的通路，敲除之后，这一群TIL细胞回输到体内就不再响应这些抑制因素，能更好地存续并且具有更强的杀伤力。”刘雅容告诉研发客。
目前，沙砾生物在研的下一代基因编辑型TIL产品 GT201和GT316正在开展IIT（研究者发起的临床试验）探索其对实体肿瘤的疗效。公司将进一步在IIT中积累下一代管线的临床数据以支持注册临床的申报工作。
除了中国市场之外，沙砾生物的下一代TIL管线也将拓展至欧美市场，正在积极推进管线在海外的注册申报和临床试验。
关于沙砾生物
沙砾生物成立于2019年，是一家专注于肿瘤浸润淋巴细胞（TumorInfiltrating Lymphocytes, TIL）的研发及临床应用的创新型医药公司。截至2021年10月，沙砾生物总共完成了三轮融资，总募资数千万美元，现有投资人包括夏尔巴投资、君实生物、杏泽资本、德诚资本、经纬中国、高瓴创投等。沙砾生物的创始团队由多位高度专业且经验丰富的海归博士组成，并拥有院士级的科学顾问团队，目前已与国内多家顶级医院组成战略合作伙伴。公司的核心技术平台包括高效编辑T细胞的StaViralTM平台，高通量筛选优化T细胞靶点的ImmuT FinderTM平台以及具有自主知识产权的TIL细胞培养平台StemTexpTM。
▌文章来源：研发客