会议活动丨扬帆出海，质量先行——A+生物药国际产业化发展研讨会
这一进程在2022年好像突然逆转，资本市场的“寒冬”传递到生物制药领域，使得原本被欣欣向荣的景象掩盖的问题一一出现。生物大分子和细胞基因治疗行业出现了诸如同质化竞争，缺乏源头创新，缺乏生产复杂生物药的技术与符合全球法规的质量体系、产品质量控制策略与方法等问题。加上新冠疫情对全球供应链的影响，叠加知识产权及国际政治因素，生物制药行业目前处于一个调整阶段。
在这样一个优胜劣汰、“挤泡沫”的时期，如何确保行业的持续稳健发展，逐步建立符合中国国情的国际化创新体系、质量体系及质量控制规范化衍化以提升产业化效率和国际化出海成功率是当前整个生物制药行业关注的焦点。
基于此，2023年9月20日，由BioBAY、驾玉生物、Charles River、佰傲谷BioValley联合举办的“A+生物药国际产业化发展研讨会” (生物大分子和细胞基因治疗行业–挤掉泡沫更强劲)在苏州BioBAY金鸡湖路演中心顺利召开。研讨会吸引了百多位与会嘉宾，邀请到了CGT及抗体多个细分领域中的权威专家进行专题分享，话题环环相扣，环节丰富多样，给行业呈现出了一场高质量的精品会议。
开 幕 致 辞
中国生物医药行业经过快速发展，创新产品不断涌现，CRO、CDMO行业也发展迅速。一方面很多企业开始走向海外，另一方面很多企业开始接收来自海外的订单。国内的产品和服务在与国际接轨的过程中，质量合规和符合GMP规范显得尤其重要。
驾玉生物基于多年丰富的GMP以及质量控制的经验，正开始为越来越多的BioBAY园区企业提供服务，也开始从BioBAY辐射到了长三角地区。期待驾玉生物越做越好，把服务继续带到大湾区，带到京津冀、武汉、成都等生物医药企业聚集地。
BioBAY会持续不断地支持驾玉生物开拓属于自己的市场，最后预祝本次活动取得成功！
驾玉生物 创始人＆CEO 林巧 博士代表主办企业为研讨会开幕进行致辞。
这对于整个生物药行业来说是巨大的机遇，但是也充满了无限的挑战。“合众力方能兴伟业”，行业发展与产业升级的重任需要多方合作，携手共进，共同应对生物药质量国际化过程当中的重重挑战，助推本土生物质量产业高质量的发展，逐步达到并赶超国际水平。
主 题 分 享
驾玉生物 创始人＆CEO 林巧 博士为研讨会作了题为《人类药物的历史决定高端医药前途无量》的开篇主旨报告。
林巧 驾玉生物 创始人＆CEO
生物医药产业始终是国际科技与经济竞争的战略制高点，自党的二十大召开以来，促进中国生物制药产业的高水平发展，是实现“制造强国、质量强国、人才强国”战略以及2049 中华民族伟大复兴的宝藏利器。其中，发挥“质量”在生物制药新兴产业的战略引领作用尤为重要，是关乎我国生物医药领域未来竞争力和国际地位的关键。
中国药物监管经过十年的发展，有这样四个趋势：药品监管标准趋向国际先进水平；药品种类趋向复杂高端医药；药品开发资源趋向有显著临床价值的药品；市场定位趋向中国和欧美同步。
过去两年，港股的恒生医疗保健指数下降了53%，这不仅体现在资本层面，整个生物制药行业也经历了一定的下滑，很多产品的商业化价值没有达到预期。生物制药行业是否进入了寒冬？从临床端患者需求不减反增的情况来看，问题更多来自于药品研发的临床设计合规及生产工艺质量方面。
因此，行业目前的调整是发展的自然规律，需求不变、经济基础不变、发展势头不变。关键在于提升药物创新及高质量产业化能力，细分领域专业化是必然趋势，势不可挡。未来两年的调整期可以说是生物医药行业的“新周期”，生物医药从研发到监管的全产业链都会愈加完善并强化优胜劣汰之争，为了在更加激烈的市场环境中存活发展，企业要加强原始创新，突破颠覆性技术，更要高度重视质量合规。
深耕生物制药质量赛道六年的驾玉生物是目前中国本土少有的具备传统大分子与CGT所有生物安全性GMP检测能力并符合国际化药监合规标准的商业化CTO(Contract Testing Laboratory)，始终致力于赋能生物制药产业化及国际化成功，助推生物医药产业高质量发展，为“质量强国”建设贡献力量。
未来，提升中国生物制药的产业化效率及出海成功率，挤掉泡沫，加强细分赛道专业性，强化国际化GMP质量服务是关键之关键。
王立军 行诚生物 CEO
《高质量CMC助力基因治疗药物稳-快-省的从IIT，IND到商业化》
随着中国创新药的快速发展，类似2016-2019年大分子药高成功率的时代已经一去不复返。CMC生产工艺，质量放行标准和申报过程中对法规的理解被认为是影响注册申报成功率的最重要因素。
质量、安全和功效是产品的设计理念！以质粒工艺开发策略为例，要充分理解产品和杂质， 根据产品和杂质的不同生物、物理的特性设计工艺路线，控制过程，提高产品得率，减少这些杂质的产生。这可通过上游优化提高产量和质量，在生产过程中控制杂质的产生及最后通过增加下游纯化步骤去除这些杂质。行诚生物通过持续的工艺优化，开发出无层析和少层析的工艺平台。
从CMC角度看，非注册类临床试验（IIT）和用于药品注册审评（IND）有这几点需要重点考量：生产工艺稳定性、临床试验的合规性和临床试验质量。IIT & IND 临床样品制备的核心要求包括GMP的质量管理体系合规性、对污染及交叉污染严格控制、工艺相关的清洁确认和符合产品特性的功能项及安全项的质量标准。
CGT是生物医药的又一次革命，创新性和大量未被满足的医疗需求是主导，行诚生物（CoJourney）提供质粒、病毒载体和mRNA制备的工艺开发、cGMP生产、分析方法开发和产品检测放行等定制化服务。高标准，高要求的客户提供生产制备和分析检测为一体的一站式基因治疗CDMO，在前期药物开发既定的情况下，得生产者得天下。
赵圆 谱新生物 CTO
《从欧盟监管角度看细胞药物CMC的策略》
FDA数据表明，CGT产品所遇到的问题80%来自于CMC， 20%与临床相关。最有可能造成CMC申报失败的主要原因(major objection)在于比较研究 (comparability study)。
欧洲EMA药品监管系统包含Scientific Committees和Working Parties。2009至2023年7月EMA有25个产品获批，从2018年开始产品获批加速。欧洲产品上市申报有多层沟通途径，包括NCA、ITF和SAWP。2009年至今有122个产品通过先进疗法(PRIME)申请，上市了56个产品。
欧洲2014年推出了新的 Clinical Trial审批流程 [Regulation (EU) No. 536/2014]，增加了IND申报信息系统 (Clinical Trial Information System, CTIS)。研究者可以同时在30个不同的国家递交IND申请，改变了过去向不同国家逐个申报的麻烦，EMA只是维护临床研究信息系统(CTIS)，并不参与IND申报的审评。
与CGT相关的审评框架包含具有法律效力的条例(Regulation，Directives和Monograph)和科学指南(Guidelines, EP/Chapters, USP>1000)。CGT审评的指导思想在于评估风险和效益之间的比例，企业应及时与监管机构沟通，帮助完善更新条例指南，加速审评的效率。
圆 桌 讨 论
主题：如何看待国内CGT领域的内卷和跟风热潮？产业链的各参与方如何成功发挥自己的优势通过合作实现国内生物医药行业的产业化、国际化？
主持人：
林巧 驾玉生物 创始人＆CEO
讨论嘉宾：
范靖 霍德生物 创始人＆CEO
赵圆 谱新生物 CTO
王立军 行诚生物 CEO
以下为精彩观点集锦：
做药要坚持长期主义，“寒冬”一定会过去。 “内卷”可能部分由于专利壁垒不完善导致，但是内卷说明大家看好生物医药行业。 做药要有敬畏之心，要回到做药的初心，重视患者需求，重视质量管理、重视安全性。 长期来看生物医药的环境在改善，业界应该呼吁适当竞争、良性竞争，这样监管才会重视，行业才能起来。 专业的人会知道自己欠缺的地方，及如何选择合作伙伴实现共赢。
AAV载体安全有效，且已经商业化，在多种适应症中都在进行临床试验。 AAV基因疗法的适应症不是瓶颈，生产才是瓶颈。
Biotech都想成为Biopharma，但生物医药领域最缺乏有单一专精能力的CRO/CDMO，一个企业还无法做到全流程都精通。 生物医药行业缺乏符合创新药研发能力的人才。 在客户化的开发上国内企业能力比较缺乏，为客户定制化开发工艺需要整个产业链的合作，要勇于挑战常规。 目前行业对质量控制重要性的认知不足。质量检测在技术和合规上要求比较高，投入有风险，生产企业不适合自己做。 行业需要各细分领域的专精公司戮力合作。
签 约 仪 式
驾玉生物成立以来，承接的业务90%是中美双报的。因此，与国内CDMO代表企业谱新生物的战略合作，将能更好地服务于海外订单，也为国内企业的出海业务提供进一步助力，这是驾玉生物的荣耀，也是骄傲。
同时，基于与霍德生物的成功合作案例，未来驾玉生物将能为同处iPSC领域的夏同生物提供更优质的服务。
主 题 演 讲
范靖 霍德生物 创始人＆CEO
《iPSC衍生细胞治疗产品中美申报的质量分析考量》
iPSC衍生的细胞治疗产品通常具有工艺流程长、工艺相对复杂、原辅料种类多、半开放式人工工艺多、前期投入大等特点，但相比CAR-T等自体细胞治疗产品，通用型iPSC细胞治疗产品具有生产来源细胞质量均一、可控，单批次生产可达几百到上千剂，建立的同一个稳定细胞库可覆盖多个产品的药学研究、非临床研究、临床试验以及商业化等几十万批次的生产，批次间更好的一致性、质量和成本可控，和更适合成药。
从物料控制来说，建立符合GMP及中美合规要求的iPSC细胞库和质量控制（包括通过二代测序方法进行突变分析和克隆筛选等特殊控制），以及原材料和辅料的质量控制，合格的生产物料供应商筛选等对于产品的开发至关重要。
从工艺来说，在合适的阶段尽早开始开发悬浮封闭自动化工艺和设备，对于细胞产品的进一步工艺放大和商业化生产十分重要。霍德生物已实现包括神经细胞在内的多个产品全悬浮自动化封闭工艺开发。
从质量控制来说，单细胞转录组测序进行细胞组成分析、PCR法检测iPSC残留等能更好地帮助对iPSC衍生产品的安全性把控和工艺的评估。国内关于CGT的法规和监管仍在不停完善，很多创新的分析和检测方法还在进一步优化过程中，形成统一的标准需要行业的共同努力。
王珙 恩沐生物 CMC负责人
《双/三抗药物下游CMC工艺开发的挑战与应对策略》
双特异抗体能够同时结合两种不同抗原，与单抗相比具有很多优势，但是因其结构含有不同的重链(如非对称Fc双特异抗体)，双抗的制备工艺具有更多的挑战。以下为主流非对称结构双抗的纯化工艺：
Genentech的Knob-into-Hole(KiH)组装方式不会产生轻链错配，但是需要分别表达两个半抗；主要杂质是half antibody和homodimer，组装后杂质通常不超过10%，可以通过阴离子加复合模式阳离子的结合洗脱模式去除；复合模式层析回收率可以做到60%以上。
CrossMab技术在KiH方案的基础上，进一步解决了轻链错误联结的问题。单细胞表达，从AC杂质水平判断，聚集体约10%，其他杂质至少10%；复合型阳离子去除少量聚集体及half antibody和LMW，复合型阴离子去除聚集体及3/4antibody；工艺开发过程技术路线复杂，需要做很多优化，开发难度大且预期总回收率低。
Wuxibody技术采用低等电点设计，可以根据等电点差异用复合型阳离子层析去除杂质，或者HIC、HA等；TCR设计不会产生轻链错配，杂质主要是超过10%的half antibody和接近10%的3/4 antibody，并且还存在10%-30%的聚集体；采用了TCR设计，可以使用MMC复合模式层析很好去除杂质，同样是技术路线复杂，工艺开发难度大且回收率低，预计总回收率很难超过30%。
恩沐生物目前建立了DICAD、TRIAD两个平台，其中TRIAD可以做1:1:1的三抗。后续又形成了可以做2:1、1:1的DICAB和CALICO三抗平台。这几个平台的优势在于CMC比较简单，接近于单抗。
刘骥 Charles River 查士利华微生物技术与市场拓展经理
《细胞基因治疗产品的快速无菌检查 — 基于ATP生物发光法》
传统无菌检查法用于先进疗法药物 (ATMP) 的具有一定的局限性，包括需要进一步缩短检测时间；ATMP产量低，无法满足药典测试要求；需要更加客观准确的结果判读，同时要求能够在活细胞中检测到微生物污染。
中国法规如《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》和《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》都提出且鼓励研究者开发快速的无菌检查法作为中间过程监测或放行检测方法。
已发布的Ph. Eur. 2.6.27(细胞制剂的微生物检测)、USP <1071> (无菌短货架期产品放行的快速微生物检查法：依据风险评估的方法)及即将发布的USP <73>(基于ATP生物发光法的快速微生物检查法–用于短货架期产品放行)都提到了ATP生物发光法。
Celsis Adapt™ 是基于ATP生物发光的 Celsis® 快速微生物检测平台的最新产品，专为细胞基因治疗等含细胞产品的快速无菌检测而设计，根据不同应用条件可以在3-7天得出检测结果，该方法能够满足替代方法的验证要求。
*驾玉生物快检中心提供多种快速检测服务，包括快速无菌检测、支原体检测和内毒素检测。其中快速无菌检测通过使用Charles River的Celsis®快速微生物检测仪器，基于ATP生物发光技术能够快速准确地检测样品的无菌状态，完全符合中美欧药典的可比性要求，为客户提供高效、可靠的方法验证。
与重组蛋白产品等标准生物制品相比，大多数先进疗法产品具有更高、更显著的病毒安全风险，病毒污染物检测变得越来越重要。细胞基因治疗产品病毒安全性检测策略遵循风险中和原则（ Risk Mitigation Principle），病毒安全性控制越到位，产品安全性越有保证，也意味在生产过程中的常规检测越少。
这些产品的最大风险来自动物/人来源的原料，因此起始材料和原材料的安全性越高，辅以强有力的清洁措施，所需的过程中测试就越少。减少和简化过程中的测试程序将显著降低成本、周转时间、测试材料的要求，并提高生产的稳健性。
NGS是目前针对动物及人源材料病毒安全性检测最为全面有效的技术，在检测范围上远远超过现有的检测方案。NGS技术目前可替代几乎所有现有的病毒检测方法，这将大大降低关键原材料的检测成本。
关于BioBAY苏州BioBAY是苏州工业园区孵化和发展生物医药产业的高科技载体。经过十余年来的深耕和培育，BioBAY已聚集620余家生物医药高科技创新企业、近35000名高层次科技人才，形成创新药研发、高端医疗器械、生物技术三大重点产业集群，全力构建世界一流的生物产业生态圈。
关于驾玉生物驾玉生物是由具有在中国和全球所有主要市场生物制药上市和临床管线产品质量负责人的专家人士创立和运营的中国CXO，专注于全球医药价值链的质量领域，旨在为高端生物药提供一站式GMP质量检测和质量咨询服务。驾玉生物专家团队具备包括单抗、重组蛋白、单抗/双抗、ADC、CAR-T/NK、TIL、细胞与基因治疗、mRNA 和酶类等相关的完整、复杂医药产品开发和产业化经验，已成功交付50多个项目，客户覆盖60+国内外顶级生物药企业，为业内少数具备国际化布局的企业。驾玉生物是全球Top 10 CXO，Charles River在生物制品质控检测领域的中国唯一战略合作伙伴。驾玉生物所有实验室已与Charles River实现全球互认，驾玉生物太平洋检测实验室已被Charles River认证为其全球生物药GMP检测实验室的无限制第三方承包商。
关于Charles RiverCharles River为全球客户提供生物制品检测整体解决方案，结合50多年在生物制品领域的长期经验，我们为客户提供众多GMP或GLP检测方法以满足不同地区监管要求。平均每年接受超过200次的客户审计和6次法规部门的审计。每年执行超过10万次检测和出具近3万份报告。
关于佰傲谷Biovalley佰傲谷BioValley是一家垂直于生物科技领域的知识聚合社区，长期秉持“专业、原创”的精神，致力于为全产业链提供完整的知识服务体系和精准的营销解决方案，将高价值知识植入到生物医药行业的基因里。旗下现有新媒体品牌（佰傲谷BioValley、生物制药小编、闲谈Immunology、生物前哨、生物职通车）近30w垂直用户。我们两翼并行，一翼为行业相关人员提供专业知识培训、信息咨询、职业发展规划、资源人脉拓展等服务；另一翼为产业链上下游企业提供精准营销、品牌/产品推广、技术咨询、人才引进等服务，逐渐形成了“有态度、有高度、有温度”的生物医药知识聚合社区。
▌文章来源：佰傲谷BioValley
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