人物风采丨仁景生物岑山：mRNA技术“故事才刚刚开始”，下一次颠覆取决于底层科学突破
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新冠疫苗之后，mRNA技术的下一个爆点在哪？这是过去两年赛道玩家最迫切想要回答的问题。
5月31日，mRNA赛道迎来又一个胜利时刻。FDA正式批准Moderna mRNA RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345）上市，用于保护60岁及以上人群免受RSV感染引起的下呼吸道疾病。这是mRNA 疫苗首次被批准用于 COVID-19 以外的疾病，代表了在新冠疫苗之外，mRNA技术仍大有用武之地。
全球范围来看，在以Moderna、BioNTech为代表的公司的推动下，除了RSV疫苗，基于mRNA的流感疫苗、肿瘤治疗性疫苗以及蛋白替代疗法也都在临床上取得了重要突破。
然而，与国际上mRNA技术赛道稳步发展不同，过去两年，受多重因素影响，国内mRNA赛道热度急剧下滑，当前甚至显得有些冷清。这种现状不禁让人思考，资本寒冬下，创新药领域多个前沿技术赛道遇冷，国内mRNA技术公司应该如何应对？曾经众星捧月的mRNA技术应该从哪些维度让投资者重拾信心？mRNA技术如何才能实现下一次的颠覆性发展？
带着这些问题，我们为大家分享一篇医药魔方Pro对专注于mRNA疗法开发的仁景生物联合创始人、CSO岑山教授的采访。
岑山教授毕业于山东大学微生物系，之后获得中国医学科学院（协和医科大学）硕士，中国预防医学科学院病毒所博士，师从曾毅院士；拥有近三十年病毒学的基础研究以及病毒疫苗及药物的开发和生产经验，领导了多项抗病毒药物、病毒预防性疫苗及mRNA药物的研发工作。岑山教授历任加拿大犹太综合医院研究员、麦吉尔大学医学系和微生物系助理教授、北京协和医学院医药生物技术研究所免疫室主任，是国家科学基金杰出青年（海外）获得者，主持了新药创制和传染病科技重大专项，国家重点研发科技专项、加拿大艾滋病研究基金会、加拿大国立卫生研究院等药物研发项目。岑教授在STTT、Nature Commun等刊物上发表学术论文两百七十余篇，授权中国及国际专利43项。
全球首个宫颈癌前病变治疗性mRNA HPV疫苗
岑山教授是病毒学及疫苗领域的资深科学家，本科毕业于山东大学微生物系，之后获得中国医学科学院硕士及中国预防医学科学院病毒学研究所博士学位（师从曾毅院士），先后在加拿大犹太总医院、麦吉尔大学、北京协和医学院医药生物技术研究所任职，拥有近30年病毒学基础研究、病毒疫苗及药物研发经验。
尽管一直在科学界深耕，但岑山教授心中始终埋藏着一颗创业的种子。“我一直希望通过往产业界的‘跨界’，真正为解决人类的某些医疗需求做些事情。”他说。
2019年，结合全球研发进展及基于多年科学积累对新技术前景的判断，岑山教授与其校友、多年好友董翊洁博士（彼时已在BMS任职多年，拥有近20年的医药工业界研发和管理经验，与岑山教授多年前就在讨论创业）判断，mRNA技术在2-3年内会爆发，有望为医学领域带来变革。
“尽管当时还没有任何一款mRNA疫苗或药物上市，但我们一致决定，以mRNA技术作为创业的方向。BioNTech、Moderna、CureVac所做的很多前期工作虽然形成了一些专利壁垒，但实际上也给‘后来者’带来了非常有意义的指导。相比从零出发，在一个适当的节点切入，也有助于建立后发优势。”岑山教授回忆道。
2021年2月，由岑山教授与董翊洁博士联合创办的仁景生物正式成立，落户BioBAY，致力于开发基于mRNA技术的创新药物。2023年10月，公司在管线推进方面取得里程碑进展：HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗（RG002）获FDA临床试验许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16/18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。据悉，这是全球首个批准开展该适应症临床试验的mRNA HPV治疗性疫苗。
在治疗性疫苗方向，仁景生物为何首选HPV相关肿瘤来开发？
岑山教授分享了三个方面的考量：
1）底层科学基础：HPV病毒与宫颈癌之间的关系，目前已经有清晰扎实的科学机制研究。高达99%的宫颈癌病例与HPV感染有关。尤其是高危型HPV16和HPV18，它们共同导致了约70%的宫颈癌病例。病毒感染相关的肿瘤细胞通常持续表达特定的病毒抗原，如HPV相关癌症中的E6、E7蛋白。RG002通过这些抗原的表达刺激免疫系统，攻击癌变细胞或癌前病变组织并最终实现清除。
2）临床需求：整体上，HPV 感染与全球约 4.5%的癌症新发病例相关，其中子宫颈癌所占比例最高，全球每年新增约66万例，其中中国约15万例。而宫颈癌癌前病变（CIN）是更大的未满足临床需求，全球现有CIN2/3患者约1400万，中国CIN2/3约140万。如果进一步推广到HPV感染者的病毒清除，中国HPV检出感染者约1.3亿人口；美国约7900万人感染，每年约新增1400万感染病例。尽管接种HPV疫苗可有效预防HPV感染的发生，但不能治疗已经发生的HPV感染，针对已感染HPV的患者，以及进入CIN 阶段的患者，目前尚无任何药物治疗方法，因此亟需开发治疗由HPV引起的感染、癌前病变及癌症的创新疗法。
3）技术适配性：从技术层面来说，mRNA应用于肿瘤疫苗具有得天独厚的优势，因为mRNA的胞内表达往往可诱导极强的细胞免疫，而在肿瘤的免疫治疗中，细胞免疫是关键核心。此外，mRNA药物需要LNP包裹，LNP天然具备佐剂效应，可以激发更有效的机体免疫响应。
在疫苗抗原选择上，仁景生物也有着不一样的创新设计。
传统的HPV治疗性疫苗设计通常只选择E6/E7这两个HPV感染中关键的致癌蛋白，如BioNTech的BNT113和DNA疫苗VGX-3100。而RG002在设计之初就考虑，除了囊括E6/E7两个关键致癌蛋白外，还引入了E2这个HPV感染早期对转录调控起到重要作用的关键蛋白。
E2蛋白通过调控病毒转录、诱导免疫反应、增强ADCC效应和交叉反应性等机制，发挥其在HPV感染和相关肿瘤中的致病作用。在早期感染和肿瘤癌前病变早期阶段，E2相比E6、E7的表达水平更高；并且肿瘤组织不同部位的发生发展过程往往并不同步，存在相当程度的异质性。引入针对E2的设计可以对早期感染和早期癌前病变细胞有更好的清除作用， 并与E6、E7产生协同作用，有望显著提升治疗效果，拓展适应症，并惠及更多患者。
最近仁景团队发表于Molecular Therapy的临床前研究显示，RG002不管是在增强免疫反应，维持长期免疫记忆，还是提高肿瘤杀伤活性，以及与免疫检查点抑制剂的协同作用方面，都展现出了强大的潜力，非常有希望成为一款具有里程碑意义的FIC和BIC产品。
成为一家可以“站起来”的mRNA公司
递送是任何mRNA公司都逃不开的话题。
据岑山教授介绍，仁景生物从公司落地的第一天，就开始布局递送平台，把递送和产品放在同样重要的位置上。公司深知，只有拥有自己的专利递送平台，未来产品才能拥有国际化竞争力。
仁景生物的递送平台开发主要分为两方面，一是“被动靶向”，也即通过调节LNP的组成获得具有不同器官或组织趋向性的LNP；二是“主动靶向”，也即通过修饰手段（如LNP偶联抗体、肽等，也就是常说的“加靶头”），实现LNP的特异性组织及细胞递送。目前，公司已经筛选到靶向肝实质细胞、肠道、肾脏的可电离酯。在通过修饰实现主动靶向方面，仁景也在推进在相关管线中的落地应用。
除递送平台外，仁景生物围绕mRNA技术的前沿探索工作也从未停下脚步。
“我们的理念是要持续密切跟踪行业的发展趋势、热点技术，同时做相应的技术积淀。以环状RNA为例，我们持续推进相关技术平台的建设。对比现在业内已知的数据，仁景生物目前已经在环状RNA制备、CMC方面等各个方面完成了深度技术储备，例如纯化收率可以达到60%-70%，但真正到转化应用，我们会以更审慎的态度去看。最重要的一点是，我们会评估这项新技术是否能以合理的风险收益比解决一些其他技术路线解决不了的问题。”岑山教授说道。
自2021年2月成立至今，仁景生物已经走过了至关重要的3年，尽管遭遇资本寒冬，但公司实现了超出预期的发展。3年间，公司建成了mRNA创新和研发中心及中试洁净厂房，同时拥有线状mRNA、环状RNA、新型LNP靶向递送和CMC四大技术平台，具备mRNA药物和疫苗全链条自主研发及临床生产能力。目前已有一个管线（RG002）获FDA批准临床，另有3个项目启动IND申报。此外，过去3年多，仁景生物在知识产权方面不断蓄力，已提交60余项发明专利（包括36项海外申请），获得3项软件著作权注册。
岑山教授告诉医药魔方Pro：“公司成立时，我们给自己定了一个3年目标，即成为一家可以‘站起来’的mRNA公司。如今来看，这个目标我们已经实现了。我们希望踏踏实实把药企治病救人的真正价值做出来。公司的最终愿景是，成长为一家能够带动行业发展的国际型公司，推动mRNA技术攻克更多医学难题，造福人类。”
mRNA技术不只是新冠疫苗“一锤子买卖”
面对当前国内mRNA赛道的现状，岑山教授有着自己基于科学底层逻辑的思考。他说：“mRNA是一类新的药物范式，其最大的优势及特色就是可以在细胞中直接表达执行功能的蛋白。传统上基于靶点的药物研发，更多的是找一个结合靶点的分子，而mRNA药物的开发，则更多是关注靶点本身的作用及上下游调控机制。基于对疾病的理解，mRNA药物可以同时表达多个蛋白，提供一个多联多价和系统生物学理念的解决方案，因此，这种药物模式有可能会超越现在已有的药物类型。”
谈及如何让投资者恢复对mRNA技术的信心，岑山教授表示：
第一层是证明mRNA产品的落地性，推动更多产品获批上市或获得优秀的临床数据。当前mRNA领域不断的进展代表了mRNA技术不是只能做新冠疫苗这一锤子买卖，还能在各类其他疾病的预防及治疗中发挥价值。
第二层是证明mRNA技术的平台化价值。相比其它一些技术平台，mRNA平台有更好的通用性、灵活性及经济性， 并有可能实现更高的研发成功率。如果能充分发挥mRNA技术的平台价值，那么，对一家mRNA技术公司的投资就不再是对单一产品的‘押注’，而是可能投出有深度的产品矩阵，这将给投资人的投资回报更大的增长空间。
第三层，是证明mRNA这一modality的独特优势。mRNA技术并不等同于新冠疫苗，过去两年mRNA肿瘤疫苗同样取得了临床大幅进展，罕见病蛋白替代疗法也公布了积极的临床结果。未来，如果递送层面进一步突破，mRNA技术非常有可能解决一些其它现有技术或modality无法解决的医学问题，这个赛道会有更大的想象空间。
对于如何推动mRNA技术赛道的下一次飞跃，岑山教授强调要加强mRNA的底层科学问题研究，这是使赛道实现下一次颠覆发展的根本。
以mRNA疫苗为例，激活免疫系统的途径是怎样的？与其它类型疫苗的区别是什么？改进的方向在哪里？ 如何在不同细胞类型和生理环境中，优化mRNA序列设计和化学修饰以增强mRNA稳定性、提高翻译效率、延长表达时间，特别是确保正确的蛋白质折叠和功能？多种mRNA分子在同一递送系统中有怎样的相互作用？通过对这些未解清的机制进行深入研究，可以进一步优化mRNA技术，提升其在疫苗和治疗中的应用效果和安全性。
“目前mRNA药物研发处于‘温饱期’，过了‘温饱期’，行业就要往‘精致期’发展，就需要对mRNA疫苗及疗法基于底层科学逻辑有更深刻的理解。”岑山教授补充道。当前阶段，需要行业同仁协力，多做一些实实在在的技术及管线推动，共建良好的创新氛围，让赛道进入良性循环，给行业及投资者更多的信心。
▌文章来源：医药魔方Pro
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