甘勇：积跬步以至千里|写意人物
微信ID：tongxieyi
『 同筑技术人生路，写意中国新药魂 』
我们应该利用现成的技术去对制剂做一些创新。但这里所说的“创新”是真正基于临床需求的创新，是着眼于具有临床价值的创新制剂设计。而不是单纯地将一天3次给药改成1次，那是没有临床意义的。一个成功的新型缓控释改良，除了改变原药物的规格、剂量外，更重要的是，降低了速释药物在临床上的一些毒副作用以及不良反应，甚至会解决单纯靠改变结构和化合物都解决不了的难题，这才是口服领域剂型最有价值的创新。
近几年，国内的设备制造水平也在不断提高，只是一些对精度要求比较高的还需要靠进口设备。不过，很多国内有进取心的大型药企在装备的配备上丝毫不比国外的大中型药厂差。从辅料来说，国内辅料商在一些关键性辅料上存在批间差异大，质量不稳定的问题。但国家对口服辅料的进口政策比较宽松。因此，这些客观条件都不能构成行业发展的障碍。
国内很多企业认为，缓控释制剂做得好不好要看制备。对创新来说，真正的问题在于科学探索。例如，许多企业感兴趣的新型微纳米注射剂，上市品种不多，大量研发工作失败的原因不在产业化技术上，这基本可通过核心设备进口和关键技术不断积累得到解决。最主要的制约因素在于一些科学问题尚未理清，如体内效应难以预期、毒性和疗效难以有效控制等。
紫杉醇的纳米制剂，从不同类型的脂质体、纳米乳、胶束到最近国内追仿的白蛋白纳米粒都曾在国外做过临床试验，但多数失败。作为一类细胞毒药物，新制剂应比原有制剂更加高效低毒。多数纳米制剂往往着眼于解决原剂型中聚氧乙烯蓖麻油的过敏性问题，却带来了新的问题。
例如，美国Sonus药业设计的含有维生素E的紫杉醇纳米乳，期望比最常用的抗癌药物紫杉醇注射剂更加方便、毒性更小和效果更好。但以乳腺癌患者为研究对象的III期临床结果与预期相去甚远，实验组反应率仅为37%，而紫杉醇对照组的反应率为45%，并具有统计学显著差异。Tocosol紫杉醇安全性也不如对照组，造成白细胞显著下降和较多的神经症状，德国拜尔公司与其合作也因此结束。即使是已上市的紫杉醇白蛋白纳米粒，同等剂量下对于乳腺癌的疗效也不如原有的注射剂，只是安全性更高，只有显著提升临床使用剂量，才能彰显其临床的价值。因此，紫杉醇的纳米创新制剂研发依然在路上。
凭借着对口服吸收生理屏障的多年研究经验，我至今已经理性化设计了多个创新制剂，显著改善了一批候选新药的成药性。包括，对用于治疗红斑狼疮的1类新药马来酸蒿乙醚胺，通过对其制剂进行理性化的设计，最终成功攻克了原料药稳定性差的难题，一次性获得了I-III期临床批件；对于抗肿瘤新药希明哌瑞，通过新型口服制剂的设计，也成功地将口服生物利用度从3%提高到40%，有效提升了成药性，现已申请临床研究。
从事高端创新制剂的研究开发及产业化工作多年，关于做仿制和创新制剂，我的经验是：首先，对于上市的创新制剂，总是怀着极大的兴趣去拆解和分析，弄清结构，了解原理。从早期的渗透泵控释片，到眼用微乳，再到注射乳剂；从追求活性物质、辅料、溶出、释放的形似，再到关注粒径、粒型、体内效应的神形兼具；在仿的过程中，通过付诸不懈的坚持和努力，使技艺逐渐得到长进和提升。
仿过之后就是创新，从降低成本、提高货架期的辅料、处方创新，再到追求创新体内效应获得高效低毒的效果。高度契合临床需求才是有价值的创新。“不积跬步无以至千里，不积小流无以成江海”。凭借着不懈的努力和点滴经验的积累，渗透泵控释片、注射乳剂等一系列高端制剂，在手中扎实做好了小试、中试到产业化放大的每个环节，从精益求精的仿制到不拘一格的创新，高端制剂技术的科研成果就不断产出了。
最后，始终坚信一点，国外可以做到的，国人一样可以做到。放眼未来，希望能有更多的创新制剂技术和产品实现临床转化，满足临床待填补的需求。
同写意第40期论坛，甘勇的演讲PPT可点击下方“阅读原文”下载。
同写意出品，未经许可，请勿转载。