观点|关于一致性评价与BE试验，他们说

今天，拈花湾里的讨论暂告一段落，但制药人对仿制药的一致性评价制剂技术与BE试验的探索却渐入佳境。为期三天的同写意第44期论坛活动中十几位报告嘉宾的精彩观点在此汇集，更多案例分享敬请持续关注同写意。

崔勇博士齐鲁制药（海南）有限公司副总经理

制剂质量问题的调整和解决首先考虑原料药的性质，其次是辅料包材的相容性，包括物理相容性；再次考虑制剂的处方工艺；

在仿制药的研发中由于可以获得对照品的部分技术信息，研究者往往容易直接参考这些信息而忽视了对问题机理的研究，在出现问题时缺乏可靠的手段加以解决；

从方法学上来说，处方前研究是为制剂研发提供机理性的解决方案，这与DoE方法既有区别又有联系。 

曹家祥 上海睿智化学制剂部执行总监

如果要挑战专利，改变了药物释放原理，BE过了，溶出可能不一样；如不是专利挑战，药物释放原理不变，溶出不吻合，但BE过了。这种情况有，但多数是在BE标准（80-125%) 的二端过的。

但今后基于其处方工艺生产时的波动结果就会使其成品的生物等效性大大降低。而如果是在100%左右过的话，它的生产控制就容易的多，再怎么波动都能使其产品有较好的生物等效性。这也就是QbD的内涵所在。

王泽人博士深圳市华力康生物医药有限公司首席科学官深圳市南大药物技术研究院常务副院长

仿制药开发主要解决的关键问题：生物等效；不劣于参比制剂的稳定性；工艺可靠。

仿制药开发策略：以QbD思路，在小试规模进行开发，并判断处方和工艺商业化的可行性；不断在放大过程中严密的观察和解决问题；采用快速稳定性判断技术，快速解决和判断稳定性问题；开发具有合适区分力的溶出，用于制剂开发的指导；对于难溶药，不应过度依赖溶出；应尽快开展BE预试验。 

雷继锋上海安必生制药技术有限公司董事长

口服制剂从中试到工业化生产放大中影响粘冲可能的原因有：冲钉镀络和抛光；环境的湿度和温度控制；片芯（颗粒）中粘合剂的量不足、分布不均匀；粘合剂的加入方式、粒径、混合时间；颗粒的水分、粒径分布、孔隙率、松紧密度、流动性；润滑剂种类、型号、使用量、混合时间；助流剂的种类、型号（规格）、使用量；粘合剂，助流剂和润滑剂的加入次序；压片机的速度（Dwell 时间）、预压力（预压厚度）、主压力；饲料器的形状和速度；冲钉的形状（弧度）、间隙；压片机的设计。
 

康毅博士德国美剂乐集团上海代表处首席代表

以“一致性评价”为契机，可以系统地促进我国制药工业走上以质量为导向的发展道路。围绕药品质量，科学准确地了解各类辅料性能特点，“调整”处方和工艺，是达成“一致”的不二法门。

以乳糖为例，其晶型、PSD、颗粒形态等等都对体外溶出曲线和生物利用度有一定影响。乳糖在原研/仿制药中得以广泛使用，其稳定性，水溶性和功能性有助于达成一致性的目标。需要注意的是，再评价过程中应注重数据真实性、完整性，工艺稳定性、重现性。另外，作为全球广泛认可的辅料生产企业乐意作好配角。 

汤丽娟博士 美国法明拉实验室总裁兼首席科学家

未来新技术的发展方向：连续包衣可以不再需要购买大型设备。真正的连续包衣：O’HARA TECHNOLOGIES；小型单元化的包衣锅连在一起，可以不停顿地连续生产，根据需要加减包衣单元；小型单元化的流化床连续生产。

栾瀚森博士药物制剂国家工程研究中心

晶体形态对固体是一个很重要的属性；晶癖微不足道，但对药物的填充性、可压性、流动性、沉降性、溶出度、甚至体内药动学行为产生影响；若在能够改变制剂物理稳定性的不同晶癖中存在多晶型，那么仅仅选择一个稳定的晶型也许不能解决物理稳定性的问题；在储存过程中可能伴随着晶癖的改变，从而改变制剂的性能；关注晶癖有助于维持原料的特性，确保制剂批间性能稳定。

王志云博士华海药业制剂研究院副院长

新技术、新手段给制药工业带来了新的发展空间。在各个环节提高效率，建立大技术平台&探索新型的研发模式将是未来药企的主导方向。制药企业应该提升自身的竞争力，完善内部的运作，从而为有效开发产品打下铺垫。

叶英博士力品药业（厦门）有限公司董事长

缓控制剂错综复杂，一致性评价形势严峻；不同原理缓控制剂的中控参数考核不同；原研药解析要透彻，反相工程要借助各类表征仪器分析；新制剂、新剂型、特殊制剂将不断增加，一致性评价更具挑战。

陈挺上海智同医药科技有限公司总经理

微丸制剂工艺放大的过程中，要形成稳定的高剪切湿法制粒工艺，需要对整体工艺系统考虑：确定起始物料性质的影响；明确关键设备参数、关键工艺参数；采用DoE试验优化工艺，获得关键工艺参数控制区间；合理的工艺放大方法；选择制粒终点的控制策略。

贺晴无锡市人民医院I期临床研究室主任

分析测试、数据管理和统计分析尽量交给专业团队做；强力建议申办者做预试验；签订四方协议；召开试验方案四方讨论会，共同商定；临床试验开始前，各方应制订临床实施计划、分析测试计划、数据管理和统计计划、监查计划；申办者应协调其他三方很好衔接，如，样本编码标签，样本运输、数据传输等；启动试验前加强临床团队培训和演练；严格受试者管理，严格控制试验过程中受试者生理状态；临床研究实施信息化管理，实现数据动态实时记录：如受试者筛选、采血过程、样本处理；尝试CRC来协助BE临床试验；适当增加样本例数。

吕东浩博士前FDA资深审评官员美国Reg-Strategy咨询有限公司总裁

美国FDA发布过几个有关生物等效豁免的指南，包括根据药物BCS分类系统来判断生物等效豁免，以及与新药研发中续后的药剂改变有关的生物等效豁免。这些指南都牵涉到溶出曲线和f2的计算，我们可通过分析一些药品药剂的实例，来学习如何进行溶出曲线试验和f2的计算，什么样的药品药剂能实行生物等效豁免，以及如何向FDA提出生物等效豁免的药品申报。

魏晓雄博士前FDA资深审评官员美国全球临床CROMedpace临床总监

提高BE试验的成功率首先要有高质量的制剂研发。当辅料、制剂释放机制和原研药相同时溶出曲线一致很重要；当辅料、制剂释放机制和原研药不相同时溶出曲线一致不重要；稳定的cGMP生产工艺及设备；合理的BE试验设计；可靠的GLP血药浓度分析: accurate, precise, selective, sensitive, and reproducible。

韩军博士山东省纳米药物与释药系统工程技术研究中心主任

仿制药的国际化之路：

仿制药研发的要求、理念、和思路——疗效一致（临床可替代），包括质量控制体系一致（cGMP/GMP）;药学一致（剂型、剂量、工艺、原料药、辅料、包材、杂质、稳定性、溶出曲线等）;生物等效（溶出曲线、BE、临床等）。

药物辅料对仿制药质量的影响，包括QbD Risk assessment defines the development strategy；Case studies（高分子载体－热熔挤出）；辅料的功能性参数（内部知识积累）、规格和用量、杂质和添加剂（稳定性）。

童伟勤博士梯瓦制药副总裁

提高制剂研发综合水平需要：好的国家政策；优秀的企业领导；一批即懂理论又有实际经验的制剂专家；有各部门专家，包括生产、分析、质量控制、法规、法律、临床、市场；执行力；各部门专家通力合作；避免任何最薄弱环节。
通过一致性评估需要明确法则要求，制定切合实际的方案以及执行力。

相聚拈花湾 · 同写意论坛第44期活动嘉宾