李长青：创新+申报策略+捕获、纠正和学习失败=成功|写意人物

同写意将于今年6月中旬举办药品国际注册法规专题论坛，届时，李长青博士与多位FDA专家一道做主题报告，敬请关注。

李长青博士

美国临床病理学委员会认证专科执照医师、芝加哥大学医学中心住院医师、公共卫生博士（美国）、医院管理硕士（美国）。拥有美国FDA药品审评证书，美国食品和药品管理局（FDA) 前医学审评官员。具有在中央国家机构（FDA）药品审评独特的经验，也有在国际制药公司关键岗位从事直接管理和领导新的临床药物和医疗仪器的研发经验。直接领导过几百个临床试验，成功提交几十个新药/申报或批准。曾任美国诺华制药公司医学总监,美国雅培制药公司医学总监，美国MGP制药公司注册副总裁，美国千伏药业临床副总裁，现任美国普瑞得生物技术有限公司首席医学官，西安交大医学部客座教授。

美国观到全球观

1995年，李长青以执业医生的身份进入美国FDA任审评官员，成为以医生身份担任FDA审评官的来自中国大陆的第一人。而此前，作为一名毕业于西安医学院（现“西安交大”）的本科生，李长青通过十年在美学习，已获得医院管理硕士、公共卫生学博士学位，然后通过美国执业医生考试，在芝加哥大学完成住院医生, 成为一名有医疗执照的专科医生。

李长青是不折不扣的学霸，这不仅在于他多年苦读所考取的学位，在FDA，他获得了“美国FDA医学药品审评专科医师证书”，该资格证书不仅全球承认其权威性，而且也是公认最难获得的药品审评资格证书。要得到它，首先，要在FDA经过两年系统强化训练，课程内容包括药品开发理论、临床试验设计与功效评价、药品安全风险评估和管理、FDA法规与评审要点、药品质量控制、毒理和药代等等。而后，必须通过严格考试、实际案例操作、导师推荐和药审中心批准。直到目前也只有极少数华人专家拥有这本资格证书。

作为高级医学审评官员，李长青在FDA直接参与了众多药物申报项目的审评审批。曾任吗啡控释剂（Kadian）、盐酸安非他酮、曲马多/对乙酰氨基酚组合药的主审官员，李长青也直接参与对批准药物的最后评审决定，充分了解和掌握FDA的审批过程和要求。

五年多的FDA工作经历使他建立了对医药开发的政策观和科学观，也为他后来的科研工作铺路。近期，李长青团队研发的治疗与吸烟有关疾病的药物PR2005取得了重大突破。这是全球范围内首次提出用PR2005扭转激素耐药性，恢复和增强激素治疗敏感性的创新理论，李长青的公司也是第一批将激素敏感恢复剂推入临床试验阶段的公司之一。PR2005粉末计量吸入治疗方法填补了世界对吸烟导致的激素耐药、肺部损伤及疾病治疗方法的空白，一旦获批，将是世界上第一个用于治疗吸烟导致的肺部损伤及疾病的创新药。而这，正得益于李长青在FDA曾经审评审批了多个戒烟药物的工作经历和多年的在吸烟相关疾病的研究。

“在FDA按规章制度办事。在企业，一方面根据FDA的指导原则做事，另一方面要发挥想象力，创造性地做。FDA教我通透法规，企业教我学习失败，敢于创新。”李长青说。”制药创新发生在许多层次上。大的突破通常得到关注。但是，如果我们希望中国企业取得长期竞争优势，我们还需要在更小，更多专业领域，更广泛的层面上鼓励，支持和庆祝创新。”

2000年起，李长青先后进入诺华、TAP(雅培/武田合资企业)、MGP、KV等制药企业从事临床开发和法规研究的管理工作。十几年间，李长青直接领导过一百多个临床试验，成功提交了数十种新药的申报。制药企业的工作给了他真正的全球观。“进入大药厂，我不仅是在美国开发药品，而且是在全球开发药品。”从欧洲到非洲，再到澳洲，李长青说他几乎去过世界的各个角落，与不同的法规主管部门打过交道，学习申报经验。同时，也广泛涉猎各个领域，有OCT、处方药、仿制药、创新药、生物药、保健品等不同项目开发的实战经验。

兰索拉唑注射液和梅克纳（Makena）注射液正是依赖于李长青多年审评和项目开发经验的两个成功案例。

两个故事

一

对于胃酸的抑制，质子泵抑制剂已经占据主流市场。李长青在TAP领导兰索拉唑的临床试验时，面临的是，作为PPI抗氢离子抗酸剂，上市的同类药都能够抑制胃酸，那么，兰索拉唑抑制胃酸的能力如何衡量？

胃酸测定的试验过程是复杂的，测试中，会有管子进入胃中，然后给药观察胃酸被抑制的程度，不同的抑制程度有着不同的临床意义。另外，病人一旦出现胃溃疡或者十二指肠溃疡，是不是可以被治愈？胃酸抑制程度和溃疡治愈之间有没有直接的关系？“这种测定同类药的典型试验，直到现在还很少有人能够做好，因为它对给药时间要求很高，而且胃酸的环境和感染人群的选择等有很多细节要求。”

兰索拉唑最大的竞争对手是AZ的奥美拉唑。当时这个临床试验采用了四五千例病人，兰索拉唑对胃黏膜里溃疡的治愈率是88%，奥美拉唑是92%。这4%的有效率差别没有明显地体现在临床有效性上，却直接体现在市场表现上。数据较好的奥美拉唑当仁不让地占据有利地位，兰索拉唑屈居第二。

口服药的失利使武田不得不展开其他剂型的研发，开发兰索拉唑静脉注射药是一个成功的决定。

从申报角度，同样的有效成分，不同剂型是否需要做大规模的临床有效性试验成为武田与FDA的讨论核心。根据已有的测试数据，两种剂型对胃酸抑制力没有大区别，所以，TAP认为不需要再进行大规模的临床有效性试验，结果，FDA接受了以临床安全数据为审批标准的请求。

二

目前，全球唯一被批准用于预防新生儿早产的药是千伏制药的梅克纳（Makena）注射液。孕37周以内生下的婴儿都称为早产儿，早产的新生儿肺脏等功能都没发育完成，因此，早产是造成新生儿死亡的主要原因，在美国，每年400万婴儿出生，10%是早产儿。早产没有有效的预防方法，而且，第一胎早产的孕妇，以后再次早产的发生率是30%-40%。梅克纳正是被批准用于第二次怀孕时预防早产。

从一家企业接手梅克纳后，千伏药业投入巨资进行开发，并称其为“梅克纳计划”。李长青作为临床副总裁组织和领导着临床团队，用了三年的时间，终于克服重重困难，将“梅克纳计划”付诸实现。

根据FDA的政策，新药通常必须有两个临床Ⅲ期试验才可能获批。而梅克纳只做了一个Ⅲ期临床。以李长青对FDA政策的了解，梅克纳有机会提前获批上市，“最常见的，是临床急需但没有类似产品，从来没有这样的药用于治疗这样的病人，在这样的情况下，Ⅲ期临床试验中有明显疗效，且安全性没有大问题的新药，FDA是可以有条件批准上市的。”而梅克纳正符合这些条件：在预防早产这一领域，全球没有任何药报批；预防早产的药是涉及到妇女儿童公共健康的急需药；一个Ⅲ期临床试验已经让梅克纳对孕妇，特别是有早产史的孕妇，显示出明显的预防治疗效果。

因此，审批尺度是否可以放宽成了谈判的重点。李长青带领研发团队与FDA进行了充分的沟通与讨论。最终，FDA接受了在确定批准后做规模更大的Ⅳ期临床试验这个策略, 达成了具体的临床试验方案协议，梅克纳被批准上市了。FDA发言人在一份声明中说，“早产是一个重要的美国公共健康问题，梅克纳是第一也是唯一一个经FDA批准的用来减少怀孕妇女早产风险的药物”。

“充分利用FDA的特殊政策，早日获批上市，这对企业和病人都是有好处的。”李长青说，”在当今药物开发复杂工作组织中,失败是不可避免的。那些有勇气承担风险并勇于科学创新，在别人之前看到别人没有看到的空间，在别人之前捕获机会，纠正和学习失败的人将会成功。”

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