写意问答丨玻璃包材全面升级中硼硅，行业增加成本上百亿元
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5月26-27日在美丽的杭州举行的同写意论坛第75期活动“注射剂一致性评价政策法规与关键技术”圆满落幕。会议期间，同写意论坛发起人程增江博士就大家关心的注射剂一致性评价中的活性炭、稳定性试验、玻璃包材问题进行了写意问答，本文是部分干货总结。
主持人
程增江
科贝源（北京）生物医药科技有限公司董事长
同写意论坛发起人
讨论嘉宾
陈 洪
以岭药业研究院
生物化学药研究分院院长
张家艾
华海药业
研发副总裁
赵孝斌
白橡树医药咨询有限公司创始人
原美国FDA仿制药办公室（OGD）高级审评员
范 勇
重庆正川医药包装材料股份有限公司
技术总监
刘 侨
重庆正川医药包装材料股份有限公司
药包材相容性技术服务部部长
肖 清
重庆正川医药包装材料股份有限公司
副总经理
钠钙玻璃包材必须要改成低硼硅或者中硼硅?
程增江：如果原研是钠钙玻璃，我们再仿制的时候是必须用钠钙玻璃还是改成低硼硅或者中硼硅？
范 勇：中硼硅玻璃化学稳定性能高于低硼硅玻璃高于钠钙玻璃，原研药采用的是钠钙玻璃，如果我们相容性实验没有发现问题，我觉得也是可以采用钠钙玻璃的。但通常药厂往往会考虑一致性评价最好一次性通过，为了避免一些资料的补正等问题，往往会选择风险相对小一点的中硼硅玻璃。
刘 侨：只是说不建议使用钠钙玻璃，但真正能不能用，还需要国家局来做一个定论，我们只能从技术方面评估，有的原研是钠钙，既然做一致性评价，我们为什么要进行升级，我们在采用与国外一致的包材的情况下，在保证产品的相容性和安全性的条件下，没必要进行升级。
程增江：USP的Type 1 Glass，相当于我们的什么？
范 勇：美国的玻璃分类和我们国内的玻璃分类有差异，USP的Type 1 Glass相当于我们的耐水Ⅰ级玻璃，据我了解，美国用的较多的是高硼硅，中硼硅和钠钙玻璃，几乎没有低硼硅玻璃，USP的Type 1 Glass相当于我们的中硼硅、高硼硅、低硼硅。
程增江：以西林瓶为例，现在我们钠钙玻璃瓶，中硼硅，低硼硅和高硼硅大概什么价钱？
肖 清：15ml钠钙瓶，市场价格大概每支1.2-1.5角，低硼硅大概2角，中硼硅大概6-7角，中硼主要是采用国外进口中硼玻璃管来生产，成本非常高。高硼硅与中硼硅差距不大。
程增江：国内西林瓶一年销量大概多少？
肖 清：模制瓶，一年销售量70亿支左右，管制瓶80-90亿支，目前90%用的低硼硅或钠钙玻璃，管制瓶基本上是低硼硅，模制瓶基本上是钠钙玻璃，总量约150亿支，如果全部都升级一下，费用增加将近100个亿。若想将费用下降下来，只有通过中硼管国产后，大约能下降20-30%，正川股份也在进行中硼玻管的国产化生产的投入工作，并且加大相关的研究、实验费用来加快国产化的进程。
注射剂制剂生产工艺中能否用活性炭除热源
程增江：CDE给的发补资料，都建议把原来工艺里的活性炭去掉。那么国外注射剂里面有没有加活性炭作为工艺辅料来使用的情况。
陈 洪：我在Teva工作过，Teva 38个上市产品中都没有用到过活性炭的。
张家艾：我在百特等企业做过的品种中没有见过或者使用过加活性炭除热源的。
程增江：从审评的角度看要求去掉活性炭的理由是什么？
赵孝斌：在我的审评工作中，制剂工艺里面还没看到过有加入活性炭的现象，但不排除在一些其他的工艺里面加入，比如原料药或辅料。如果从风险角度来考虑，企业需要自己进行评估，这里面最大的风险一个是元素杂质，另一个就是不溶性微粒，这都是很难控制的。活性炭生产厂家，本身不是一个制药企业，他的质量标准和工艺达不到你的（药厂）标准。
程增江：为控制终产品的热源水平，在API的精致过程中增加活性炭处理的步骤，对于制剂的产品注册申报会有影响吗？
赵孝斌：原料药不达标，这是原料药企业需要做的工作。制剂生产企业可以跟原料药企业达成协议，通过原料药企业的工艺处理，比如重结晶、超滤等，最终达到所需要的目的，把重金属含量、不溶性微粒等作为CMA即关键的物料属性，这是可以做的。
程增江：原料药厂生产时加入活性炭处理，不仅能够除热源，而且能够达到脱色、去杂质等目的，最终达到了制剂厂所要的关键质量属性，但是原料厂不告诉你加入了活性炭，请问，你能否在制剂里面测出活性炭。
赵孝斌：这属于GMP合规问题，这就是我为什么在这里一直强调现场检查，这是一个很大的原因。如果工艺中添加活性炭，就必须如实地在资料中体现，需要进行现场检查或客户审计，包括今后上市生产，都要遇到一个GMP问题，做了不写是一个很严重的缺陷，是真实性问题。
稳定性试验如何在符合GMP条件下进行？
程增江：制剂的稳定性要求在GMP条件下怎么理解？
赵孝斌：GMP条件下的稳定性实验其实是ICH指导原则中最基本的条件。稳定实验有多种，一般我们所说的稳定性是指注册批的稳定性实验，包括加速稳定性和长期稳定性，这两个是P.8里面重点申报的内容，毫无疑问的是在GMP条件下进行的。现场检查里面，包括取样、分析方法、稳定性方案都是GMP重点检查内容。还有一点我觉得大家会搞混，即一些为了分析方法开发进行的强制降解实验，我们会做一些光照、强酸、强碱，这部分属于研究内容，属于方法开发的内容，可以不遵照GMP进行。
程增江：现在我们报注射剂一致性评价，在厂家做商业量，接下来就会进行加速试验和长期稳定性试验，在注射剂技术审评征求意见稿里面，提到说是要在GMP条件下进行，是必须这样要求？
张家艾：正式稳定性实验考察应该在符合GMP条件的实验室里进行。如果制剂实验室能够达到GMP条件是可以进行的，如果实验室没有达到GMP条件，所产生的稳定性数据则不适合作为申报资料。我们所说的GMP实验室，包括稳定性试验箱的管理，稳定箱是否有24小时温湿度监控，如果断电有没有发电机保证稳定箱持续工作，测定稳定性样品的分析方法是否是经过验证证明是可用于检测样品稳定性，如监控降解杂质的增长，最关键的是否在一个完善的质量系统，SOP指导下开展稳定性工作，比如，设备是否有3Q验证，人员是否有培训记录等等。数据的跟踪，追踪，真实性，这些都是考察的重点。研发现场核查是一致性评价一个很重要的一部分，企业应在现场核查前对自己的质量体系有一个风险评估。
程增江：SOP制定时有没有参考，有没有需要注意的地方？
陈 洪：SOP制定最简单的参考方法就是能不能重现出来，数据准不准，对照品怎样管理，怎样控制，仪器设备怎样管理，设备操作规程有没有，有没有台账，所有操作人员有没有培训，就是一整套与数据有关的管理产生的文件。
程增江：目前注射剂一致性评价技术指导原则都清晰了吗？还有那些地方十分重要但是还是不清晰的地方？
赵孝斌：我可以大概的整理一下经常碰到的问题。前面已经有几个问题已经谈到了，包括热源的问题，活性炭问题，另外一些就是包材，辅料规格，辅料的质量控制，杂质限度的问题经常会碰到。
陈 洪：可能不会变了，看指导原则时我就特别喜欢看后面的参考文献，日本、美国、ICH、英国、加拿大甚至印度的指导原则都考虑了，工作做的都非常细，我看ICH质量研究，中国的比它还细，ICH没有列出基因毒性杂质，但是中国有，一致性评价指导原则做的已经很完善了。
程增江：今天讲的元素杂质是去年突然间出现的，明年会不会突然间出现另外一个检测项目？
陈 洪：应该不会，一个新的东西出来都是有一定的历史的，出来之前会成立委员会对其进行修改，一般几年前就出来，出来后一段时间才能正式化，比如元素杂质09年就出来了，一直在讨论，USP早在在12年就把元素杂质定为官方的检测项目，但是原料和辅料公司都反对，一直推到与ICH一起，所以这是有一个过程的，不会突然间就出来。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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